深入了解奥希替尼/泰瑞沙获得性耐药的新机制

　　在egfr突变的肺癌中，越来越多的奥希替尼治疗进展是一个巨大的临床挑战。我们的研究旨在深入了解奥希替尼获得性耐药的新机制。我们对两大组独立的使用不同酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的进展性疾病肺癌患者进行了基因组研究。在硅质模型中，研究了EGFR突变的结构机制。　　

　　与1-tkiss耐药组相比，EGFR突变C797S/G、L718Q/V、L792F/H在奥希替尼耐药组中显著富集，成功预测了这些突变对奥希替尼的敏感性。重要的是，在奥希替尼耐药组共观察到14个低频EGFR突变，预测有7个突变可显著降低EGFR与奥希替尼的结合亲和力(G796S，V802F，T725M，Q791L/H，P794S/R)。

　　对2例患者的前奥希替尼治疗样本分析支持在治疗过程中获得EGFRV802F和G796S。此外，预测EGFRG796S对吉非替尼敏感。这项研究代表了迄今为止对egfr突变肺癌中奥希替尼耐药性的最大真实数据。我们发现了一组同时存在的EGFR罕见突变，为一线治疗奥希替尼进展的患者提供了可能的指导。　　

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其中10-50%的患者存在表皮生长因子受体(EGFR)激活突变，如19外显子内框缺失(Ex19del)或21外显子(L858R)错义突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的第一代和第二代(2代)耐药相当严重，如EGFR二级突变T790M，针对该突变，2015年FDA批准了第三代EGFRTKI奥希替尼(AZD9291)。然而，大多数使用奥希替尼的患者被发现产生新获得的耐药突变，例如EGFRC797S，破坏了与奥希替尼的共价结合。　　

　　近年来，越来越多的EGFR突变被发现，但其在奥希替尼耐药中的作用尚不清楚。　　

　　我们早期对奥希替尼耐药NSCLC患者的研究显示EGFR继发突变L718和L792，分别位于atp结合位点的p环和枢纽。进一步的细胞实验证实，这两种突变均能导致对奥希替尼的耐药性。然而，考虑到EGFR突变的不断出现及其极低的频率，使用体外和/或体内实验预测药物敏感性实际上似乎是被禁止的。近年来，在硅化方法，如炼金术自由能计算，已成为有希望的精准医疗患者携带罕见突变的。　　

　　例如，Park等人成功地应用了一种热力学整合(TI)方法，确定了把关突变对EGFR抑制剂选择性的作用。Ikemura等人报道了他们建立的基于分子动力学(MD)模拟的计算模型，其中一种自由能扰动(FEP)方法，预测了EGFR外显子20插入突变对奥希替尼的不同敏感性，具有惊人的高一致性。　　

　　为了探索新的耐药机制，我们采用全面的泛癌基因面板的靶向新一代测序(NGS)，分析了1058例中国复发肺癌患者接受奥希替尼治疗后的EGFR突变谱。我们的研究代表了迄今为止最大的egfr突变肺癌队列，在真实环境中调查了奥希替尼（泰瑞沙）耐药性。此外，我们的in硅结构模型被证明是强大的和稳健的预测奥希替尼的EGFR突变体的敏感性。详情请扫码咨询：