泰瑞沙/奥希替尼临床试验

　　AURA是一项1期研究，旨在评估泰瑞沙（奥希替尼）的安全性，耐受性和疗效。符合条件的患者有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，有一个已知的EGFR-TKI致敏突变或从治疗EGFR-TKI的现有临床益处，并且具有放射学记录疾病进展而接受这种治疗。这项研究包括剂量递增和剂量扩展队列。在剂量递增队列中，患者接受单剂量的泰瑞沙。测试的第一剂每天20毫克。除了最终剂量的增加（从每天一次的160毫克到每天一次的240毫克）外，每个后续剂量均比前次剂量增加100％。

　　在剂量递增队列中，预处理EGFRT790M测试是可选的，而在扩大剂量的队列中，最新方案在疾病进展后需要进行新的肿瘤活检。EGFR T790M的测试在中央实验室或当地实验室中进行，然后在中央实验室中进行确认。整个人群的客观缓解率（ORR）为51％，疾病控制率（DCR）（CR加部分缓解加SD）为84％。在携带T790M突变的患者中，ORR为61％，DCR为95％。在T790M阴性患者中有活性，ORR为21％，DCR为61％。在EGFRT790M +患者的中位PFS为9.6个月，EGFRT790M-患者，是2.8个月。常见的不良事件是腹泻（47％），皮疹（40％），恶心（22％）和厌食症（21％）。在32％的患者中观察到3级或更高级别的AE，其中AEs导致7％的患者剂量减少，而AEs导致6％的患者停药。

　　AURA的I期临床试验的II期延长队列，在每日一次评估的功效，耐受性和泰瑞沙的安全剂量为80毫克EGFRT790M +病人EGFR-TKI治疗后进展。与第一阶段试验的结果相似，ORR为61％，DCR为91％。泰瑞沙对药物相关的≥3级不良事件耐受性良好，据报道有12％的患者停药率为4％。在URAT 2研究中，在EGFRT790M +上进行的一项IIA期单臂试验中，也证实了这些有希望的结果，该研究显示ORR为71％，DCR为92％，中位PFS为6.8个月。

　　在两项II期试验（AURA ex和AURA 2）中对411名患者的综合分析中，常报告的全等级AE是腹泻（42％），皮疹（41％），皮肤干燥（31％），指甲毒性（25％），眼部疾病（18％），恶心（17％），食欲下降（16％）和便秘（15％）。这些事件是小学1/2年级，≥3级不良事件的发生率低。最常见的≥3级不良事件为肺炎（2％）和肺栓塞（2％）。在两项研究中，有4.4％的患者需要降低AEs剂量。导致剂量减少或中断的常见的不良事件是QTc延长（2％）和中性粒细胞减少（2％）。导致治疗中断的其他不良事件为间质性肺病（ILD）或肺炎（2％）和脑血管意外（1％）。

　　由于AURA和AURA 2个试验脑转移被评估为非靶病灶，没有转移性脑损伤直径的测量。因此，不可能计算中枢神经系统（CNS）疾病的ORR或DCR。在这些研究中，以中枢神经系统为首发进展部位的患者比例为12％。Omuro等报道，晚期NSCLC的EGFR-TKI应答者中，CNS作为初始衰竭部位的发生率达到33％。一线化疗治疗的约EGFR阳性转移性NSCLC患者中约有一半发展为CNS疾病复发，AURA和AURA 2试验中原发性CNS复发率较低可能表明CNS抗肿瘤活性奥希替尼。EGFR-TKIs的临床获益与CNS转移之间关系的潜在机制可能涉及多个因果因素。

　　由于颅骨事件发生在疾病的相对晚期，通过使用EGFR-TKI延长生存期可能与发生CNS转移的重大风险相吻合。肺腺癌脑转移中EGFR突变的高频率提示这些肿瘤具有内在的大脑嗜性。脑血屏障的药物渗透不完全可能是中枢神经系统转移发生率增加的原因。转移性CNS克隆可能具有对EGFR-TKI的遗传抗性，或者在EGFR-TKI治疗期间可能获得更早的耐药性。值得注意的是，第一代EGFR-TKIs在推荐剂量下几乎不会穿透血脑屏障。根据II期研究的数据，奥希替尼已于2015年11月获得FDA的批准，并于2016年4月获得欧洲药品管理局的批准，用于晚期EGFRT790M +NSCLC患者。微信扫描下方二维码了解更多：