泰瑞沙/奥西替尼作用机理和不良事件

　　奥西替尼（泰瑞沙）是一种新型的不可逆TKI，与野生型EGFR相比，对突变EGFR的亲和力更高。奥西替尼的发现过程与药物本身一样新颖。使用不可逆抑制剂的基于结构的设计和基于特性的进化来采用化合物生成的系统方法来确定激酶的选择性。在临床前试验中评估奥西替尼时，该药物证明在体外有效抑制EGFR和T790M信号通路并在体内持续消退肿瘤。

　　奥西替尼属于一类不可逆地与受体的各种细胞内酪氨酸激酶结构域结合的小分子TKI。与其他EGFR TKI不同，奥西替尼在结构上有所不同，不仅抑制致敏的EGFR突变，而且抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK（AstraZeneca，2016）。奥西替尼的细胞内结合可防止酪氨酸激酶激活，因此抑制EGFR下游信号传导途径，从而导致血管生成和癌细胞增殖减少。

　　奥西替尼（泰瑞沙）的临床前研究有希望的证据为进一步的临床试验铺平了道路。I / II期剂量递增AURA试验评估了奥西替尼在先前接受EGFR TKI治疗的晚期EGFR突变，T790M阳性NSCLC患者中的安全性，疗效和耐受性。该试验的第一阶段部分招募了31名患者接受奥西替尼，剂量范围为20至240毫克/天。共有51％的患者经历了部分或完全缓解（n = 1），33％的患者疾病稳定，14％的患者进行性疾病；客观反应率（ORR）为67％（95％置信区间[CI]：52％–70％）。没有达到最大耐受剂量，但是更高的剂量会带来更多的副作用。因此，建议每天80毫克用于以后的试验。

　　2014年4月，根据I AURA试验的证据，FDA授予了osimertinib突破性治疗的称号。随后，开发了两个II期试验。AURA扩展试验对另外222例患者（n = 253）进行了评估，以确定ORR。EGFRT790M突变型NSCLC患者的ORR为61％（127之78； 95％CI：52％–70），中位无进展生存期（PFS）为9.6个月（95％CI：8.3至未达到）。

　　II期AURA2是一项多中心，开放标签，单组试验，共纳入210例T790M突变患者，他们每天接受80毫克的奥西替尼治疗。中位随访13个月后，ORR为70％。6名患者完全缓解，其中67％的患者部分缓解。治疗6周时稳定疾病的发生率为21％，这些患者的疾病控制率为92％。中位PFS为9.9个月。这些数据有助于FDA批准奥西替尼用于治疗转移性NSCLC患者，这些患者患有EGFRT790M突变疾病，并且在EGFR抑制剂治疗后病情进展。

　　一项最新的III期随机试验在419名EGFRT790M阳性转移性NSCLC患者中比较了奥西替尼和铂培美曲塞（Alimta）化疗。该试验表明，与化疗相比，奥西替尼改善了PFS（10.1比4.4个月；危险比为0.3； 95％CI：0.23-0.41； p <.001）。与细胞毒性化疗（31％； 95％CI：24％–40％）相比，奥西替尼（71％； 95％CI：65％–76％）的ORR也显着改善。

　　在接受奥西替尼（泰瑞沙）的患者中，常见的不良事件是腹泻，皮疹，皮肤干燥和指甲毒性。3级不良反应极少。奥西替尼与一些严重的副作用相关，需要警惕的监测。它们包括心脏毒性，例如QTc延长和心肌病，以及肺部毒性，例如间质性肺病（ILD）和肺炎。此外，与第一代和第二代EGFR TKI不同，奥西替尼与中性粒细胞减少有关，在AURA3试验中约有5％的患者被报道。当务之急是高级从业人员（AP）监视患者的这些独特和罕见的毒性。微信扫描下方二维码了解更多：