伊曲康唑和利福平对奥希替尼/泰瑞沙药代动力学的影响

　　研究了强CYP3A4抑制剂（伊曲康唑）或诱导剂（利福平）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（泰瑞沙）在两个I期开放标签的晚期非小细胞肺癌患者中的药代动力学的影响。 ，分为两部分的临床研究。报道了两项研究的第一部分。主要目的是研究强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑或强效CYP3A诱导剂利福平对奥希替尼暴露的影响。次要目的是表征在存在和不存在伊曲康唑或利福平的情况下口服给药后，奥希替尼及其代谢物（AZ5104和AZ7550）的PK特性。评估奥希替尼的安全性和耐受性是一项安全目标。在利福平研究中，评估4β-羟基胆固醇（4βHC）作为CYP3A4诱导潜能的标志是一项探索性目标。

　　在伊曲康唑研究中，患者在第1天和第10天接受单剂量的奥希替尼80 mg，在第6-18天接受伊曲康唑（200 mg，每天两次）。在利福平研究中，患者在1-77天每天接受一次奥希替尼80 mg，在29-49天每天接受一次利福平600 mg。对于奥希替尼，假定血浆浓度-时间曲线（AUC）下的Cmax和面积的患者体内变异系数（CV）为34％。计划在两项研究中招募38名患者，以达到30名可评估的患者。假设伊曲康唑使奥西替尼的暴露增加50％，利福平减少33％，则这项研究将有90％的能力检测几何平均比率（GMR）的90％置信区间（CI）的预定范围。边界基于数据表明，奥希替尼的暴露变化少于两倍，既不会改变奥希替尼的风险效益，也不需要调整剂量。

　　在伊曲康唑研究中（n= 36），Cmax和AUC的几何最小二乘均值（GMLSM）比（奥希替尼加伊曲康唑/奥希替尼单独）为80％（90％CI73、87）和124％（90％CI） 115、135）分别低于预定义的无效果上限200％。在利福平研究中（n= 40）和AUCτ的GMLSM比（奥希替尼加利福平/奥希替尼单独）分别为27％（90％CI24、30）和22％（90％CI20、24）。 ，分别低于预定义的无效果下限50％。利福平的诱导作用在开始后7天内就很明显。奥西替尼Css，max在停用利福平3周内，AUCτ值恢复到利福平前水平。没有观察到新的奥希替尼安全性发现。

　　单独的奥希替尼与奥希替尼加伊曲康唑的奥希替尼浓度-时间曲线。在初步分析中，与单独的奥希替尼相比，奥希替尼与伊曲康唑的共同给药使奥希替尼的Cmax降低约20％，AUC升高约24％。AUC和Cmax的GMLSM比的90％CI的上限低于无效果限制200％。与单独的奥希替尼相比，奥希替尼联合伊曲康唑使奥希替尼的中位tmax增加约2 h（P= 0.0002）。包括残留浓度的分析或为期2调整的残留数据与主要分析的结果一致。同样，仅包括在1期和2期均可评估的患者的分析与总体PK分析集一致。奥希替尼可与CYP3A4抑制剂合用，但如果可能应避免使用强效CYP3A诱导剂，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼可咨询下方微信。