奥希替尼9291作为第三代EGFR‐TKI怎么样

　　据我们所知，我们的回顾性研究首次确定了EGFR突变的晚期NSCLC患者在nivolumab后立即接受奥希替尼治疗的严重肝毒性相关的临床方面。　　

　　Schoenfeld等人报道，41例患者中有6例(15%)在ICIs后接受奥希替尼治疗，出现严重的irAE，6例患者中有1例出现4级肝毒性。此外，众所周知，除了奥希替尼和ICIs外，分子靶向治疗药物会增加肝毒性。1/2期研究(主题量021)评估的安全性和耐受性pembrolizumab结合埃罗替尼、吉非替尼作为一个第一线治疗晚期非小细胞肺癌患者窝藏敏化表皮生长因子受体突变，3或4级肝毒性是观察到71.4%的患者接受吉非替尼和pembrolizumab的组合。再者，1/2期研究(370年挫败)评估的安全性和耐受性nivolumab和crizotinib在NSCLC患者间变性淋巴瘤激酶(碱性)易位报道，13个病人(38%)接受nivolumab+crizotinib发达与治疗停药3或4级肝毒性，和两个病人死于肝毒性。　

　　此外，一项回顾性研究克唑替尼治疗有ALK、c‐ros癌基因1(ros-1)和MET基因异常的非小细胞肺癌，也报道了在ICIs后使用克唑替尼后肝毒性显著增加。然而，在TATTON研究中使用奥希替尼和durvalumab的研究中没有3级或更高的肝毒性的报告，与本研究的结果不一致。在TATTON试验中，durvalumab与奥希替尼联合使用，但在我们的研究中，奥希替尼在nivolumab之后立即使用。严重肝毒性发生率的差异可能与给药方法的差异有关。　　

　　在临床试验的合并分析中，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的第一代或第二代EGFR-TKI3级或更高的肝毒性分别为18%、5.4%和1.7%。在一项前瞻性研究中，奥希替尼3级或更高肝毒性的发生率为1%。我们的研究显示，ICI后立即发生奥希替尼3级及以上肝毒性的频率为57.1%，显著高于先前使用EGFR‐TKI的临床试验结果。　　

　　Osa等人开发了一种监测anti-PD-1抗体与T淋巴细胞结合状态的方法。通过这种方法，nivolumab被发现与T淋巴细胞结合超过20周，甚至在停止治疗后，表明一种持续的治疗效果。因此，奥希替尼和尼鲁单抗的协同效应可能导致肝毒性的高发生率。　　

　　在本研究中，病例2和病例4的肝穿刺组织中CD8+淋巴细胞向肝细胞浸润明显。在我们研究的严重肝毒性病例中，与B淋巴细胞相比，T淋巴细胞被证实浸润肝组织。明确肝毒性后，应确定肝组织内是否有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。考虑到它们与ICIs的相关性，淋巴细胞浸润肝组织在肝毒性中的作用应在鉴别诊断中强调。Zen等人比较了自身免疫性肝炎(AIH)和ICI13引起的肝炎的病理特征，并评估了7例患者(尼鲁单抗5例，伊匹单抗2例)经ICI治疗后肝损伤的组织学表现。　　

　　他们表明，与ICI相关的肝炎的小叶中心融合性坏死和浆细胞增生较AIH少见且较轻。此外，免疫组化显示存在大量的CD3+和CD8+淋巴细胞，而ICI相关性肝炎包含较少的CD20+浆细胞和CD4+T细胞比AIH。根据这些组织病理学的发现，本病例中药物诱导肝损伤的可能性很高，伴有血清学结果和临床病程。此外，肝脏标本中主要的CD3和CD8浸润，而不是CD4和CD20浸润，强烈提示nivolumab导致T细胞淋巴细胞的免疫原性激活。考虑到我们的回顾性分析结果，我们的免疫组化结果支持在ICI治疗后，奥希替尼立即导致的严重肝毒性可能与使用尼鲁单抗激活淋巴细胞有关。　　

　　由于DSG组和非DSG组在3级或4级肝毒性发生率上存在显著差异，这种毒性的发生频率可能根据最后一次给药尼鲁单抗到开始使用奥希替尼期间的不同而有所不同。通常，由于ILD发生率高，不允许在ICI治疗后立即使用奥希替尼作为第三代EGFR‐TKI；然而，由于第一代或第二代EGFR‐TKI在ICI治疗后立即被认为是可行的，且不增加il5的发生频率。第一代，尤其是厄洛替尼或第二代EGFR‐TKI，即使在ICI治疗后立即给予治疗，也不会产生严重的肝毒性。　　

　　本研究存在一些局限性。首先，我们的方法是回顾性评估；此外，我们的样本量很小。因此，这可能会对我们的研究结果产生偏差。由于应禁止在ICI之后立即对奥希替尼进行序列治疗，这应通过进一步的前瞻性研究或大样本量研究予以证实。第二，并不是所有经历了严重肝毒性的患者都进行了诊断性肝活检。在2例肝活检患者中，CD3和CD8淋巴细胞主要表达于肝毒性肝组织中。　　

　　从肝脏标本的结果来看，奥希替尼的协同作用和免疫环境的改变可能是导致肝毒性增加的原因。使用更多的病例进行进一步的调查可能会澄清他们的临床和病理情况的意义。最后，对于EGFR‐TKI触发免疫治疗导致严重肝毒性的具体机制，我们知之甚少。第三代EGFR‐TKI可能在免疫治疗后作为一个强烈的触发器引起严重的毒性作用。虽然我们发现奥希替尼（9291）和尼鲁单抗的协同作用与严重肝毒性发生率的增加密切相关，但其机制在我们的研究中未得到证实。需要进一步的研究来阐明给予免疫治疗后与EGFR‐TKI相关的不良事件的机制。　　

　　总之，尼鲁单抗之后立即使用奥希替尼可能会增加3级或4级肝毒性的发生频率。因此，医生在设计治疗序列时应考虑肝毒性的风险。详情请扫码咨询：