奥希替尼9291旨在同时靶向EGFR致敏突变和T790M

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)的引入显著改善了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后。获得性耐药对第一代和第二代EGFRTKIs最常见的机制是继发性T790M突变。奥希替尼是一种第三代TKI，旨在同时靶向EGFR致敏突变和T790M，首次获批用于EGFRTKI治疗进展期EGFRT790M突变阳性NSCLC患者。　　

　　FLAURA研究表明，与第一代EGFR-tkis相比，奥希替尼的EGFR突变患者一线治疗显著改善了无进展生存期(PFS)，因此也获得了该研究的批准。此外，奥希替尼表现出显著的中枢神经系统(CNS)活性和良好的安全性。本文综述了奥希替尼的临床进展，奥希替尼患者获得性耐药的机制，以及目前正在评估的克服耐药的策略。　　

　　最近批准奥希替尼作为一线治疗EGFR突变NSCLC患者引发了新的问题。III期研究表明吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼具有良好的耐受性，并决定了显著的PFS改善。与铂偶联剂相比，第一代和第二代tkis显著延长PFS，但由于交叉效应，对OS没有任何影响。纳入luxc-lung3和luxc-lung6试验的患者的合并分析表明，与化疗相比，afatinib显著延长了携带19外显子缺失的患者的OS。　　

　　FLAURA研究中观察到奥希替尼相对于第一代tkis的PFS改善可能与其能有效穿透脑血脑屏障有关，从而显著改善脑区疾病控制，防止脑转移发展。然而，在第一次ct扫描评估中记录的Kaplan-Meyer曲线的早期分离，可能也依赖于osimert790m预处理对EGFRT790M的有效抑制。据文献记载，亚群患者在基线时携带EGFRT790M。根据所使用的检测方法，已报告不同的频率。使用基于肽核酸夹PCR的高灵敏度方法，在EURTAC研究中纳入患者的大约65%的基线肿瘤样本中可以观察到T790M，并与较短的PFS相关。　　

　　FLAURA研究中纳入的患者未评估预处理T790M。正在进行的AZENTII期试验(NCT02841579)探索奥希替尼在同时预处理T790M突变的EGFR突变初发NSCLC患者亚组中的作用。在奥希替尼治疗进展期FLAURA患者的液体活检数据显示，由于未发现T790M的证据，预先使用奥希替尼可预防T790M介导的耐药，因此证实了对T790M克隆的有效抑制。　　

　　另一个悬而未决的问题是奥希替尼对携带EGFR不寻常突变的患者的影响。目前只有很少的报告，不可能得出结论。目前还不知道奥希替尼预先优于或可比顺序策略(第一代或第二代tki后再使用奥希替尼)。APPLEII期临床试验(EORTC1613)旨在解决这一问题。　　

　　总计156名EGFR突变的NSCLC患者将被随机分配给血液中T790M出现时吉非替尼加奥希替尼（9291），或疾病进展时吉非替尼加奥希替尼。文献数据表明，EGFRT790M突变可在RECIST进展前的中位时间约2个月时通过液体活检确诊。目前，这一发现的生物学和临床价值还不清楚。详情请扫码咨询：