乐伐替尼/仑伐替尼在临床试验中的有效性

　　背景:　　

　　乐伐替尼口服，多目标的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1到3，纤维母细胞生长因子受体1到4(FGFR1FGFR4应承担的)，血小板衍生生长因子受体α应承担(PDGFRα)，随著原型高致癌基因(ret)和v工具包哈迪Zuckerman4猫肉瘤病毒致癌基因应承担的相同器官(工具包)信号网络参与肿瘤血管生成。实体肿瘤的1期阳性结果促使对晚期、放射性碘难治的分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者进行了2期临床试验。　　

　　方法:　　

　　58例在过去12个月内出现疾病进展的RR-DTC患者接受乐伐替尼24mg每日一次，28天为一个周期，直到疾病进展、无法控制的毒性、停药或死亡。之前的VEGFR靶向治疗是允许的。主要终点是基于独立影像学检查的客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。检测血清中51种循环细胞因子和血管生成因子的水平。　　

　　结果:　　

　　随访≥14个月后，患者的ORR为50%(95%置信区间[CI]，37%-63%)，仅有部分缓解报告。中位缓解时间为3.6个月，中位缓解持续时间为12.7个月，中位无进展生存期(PFS)为12.6个月(95%CI，9.9-16.1个月)。既往接受过VEGF治疗的患者(n=17)的ORR为59%(95%CI，33%-82%)。较低的血管生成素-2基线水平提示肿瘤应答和较长的无进展生存期。3级和4级治疗—无论其与治疗的关系如何，72%的患者发生紧急不良事件，最常见的包括体重减轻(12%)、高血压(10%)、蛋白尿(10%)和腹泻(10%)。　　

　　结论:　　

　　在既往接受或未接受VEGF治疗的患者中，乐伐替尼令人鼓舞的缓解率、中位缓解时间和无进展生存期(PFS)促使其在3期试验中进行进一步研究。　　

　　分化型甲状腺癌(DTC)包括乳头状和滤泡状组织，占所有甲状腺癌的90%以上，占所有癌症的1.2%(全球18万)，但占所有癌症死亡的0.5%以下，90%的患者生存时间≥10年。然而，放射性碘难治DTC(RR-DTC)患者从发现远处转移开始的10年生存率仅为10%。5共识指南推荐针对特定分子的系统性治疗的临床试验，因为传统的细胞毒性药物已显示出边际疗效和显著的毒性。　　

　　DTC的发病机制涉及多种分子信号通路，是潜在的治疗靶点。具体来说，包括B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)、v-ras原癌基因同源物(ras)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和ret原癌基因(ret)在内的几个分子信号通路的改变与DTC的发病机制和增殖有关。此外，主要由血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)介导的肿瘤血管生成与转移性疾病、增加复发率和缩短无病生存期有关。　　

　　10种受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对这些血管生成通路的活性已在RR‐DTC患者的临床试验中证明有效。最近，此类疗法(索拉非尼)获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗RR‐DTC，而另一种TKI(vandetanib)目前正处于3期临床研究中，用于相同的适应症。此外，这些信号通路的组成部分——以及其他的——已经被研究，以了解它们在甲状腺癌患者预后或对TKI治疗反应方面的潜在信息。　　

　　乐伐替尼(E7080；是VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3的多靶点TKI；FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4；血小板衍生生长因子α(PDGFRα)；受潮湿腐烂。乐伐替尼(仑伐替尼)在包括甲状腺在内的多种实体肿瘤类型的1期临床试验中有效性的初步证据促使启动该2期临床试验，以调查其在RR‐DTC患者中的有效性和安全性。详情请扫码咨询：