强效CYP3A抑制剂或诱导剂可影响奥希替尼/泰瑞沙

　　根据体外研究，奥希替尼（泰瑞沙）与强效CYP3A抑制剂或诱导剂（如伊曲康唑或利福平）的共同给药可能会影响奥希替尼，AZ5104和AZ7550的暴露。因此，进行这些研究是为了了解在临床环境中抑制或诱导CYP3A4对奥希替尼及其代谢产物PK的总体影响和临床相关性。体外数据表明，奥希替尼是一种P-gp和BCRP底物，在较高浓度下明显具有外排饱和，并且可以用P-gp或BCRP抑制剂抑制外排。在临床剂量为80 mg（入口浓度为640μM）时，奥希替尼不太可能成为P-gp或BCRP抑制剂或诱导剂的受害者。OATP1B1和OATP1B320的最大流入速率是1.13和1.11，表明奥希替尼不是这些转运蛋白的底物。

　　与伊曲康唑研究相比，利福平研究中白人患者的比例略高。但是，这不太可能影响我们的结果，因为以前已经证明奥西替尼的暴露不受种族的影响。

　　对于伊曲康唑的研究，采用固定顺序交叉设计，其中先选择潜在的底物或“受害者”药物（奥希替尼），然后再与潜在的“作案者”（伊曲康唑）组合使用。对于该NSCLC人群，随机交叉设计被认为是不合适的，因为需要大量的冲洗期，否则患者将无法接受治疗。同样，由于多个站点和国家/地区的人口众多，因此并行设计是不合适的。选择单剂量而非稳态研究是因为奥希替尼具有时间依赖性和线性PK。

　　由于医学和伦理方面的考虑，两次奥希替尼剂量之间的PK采样持续时间限制为216小时。因此，在第1天开始使用伊曲康唑剂量进行预处理，而在第1阶段仍收集奥希替尼和代谢物样品。预计主要终点，特别是奥希替尼AUC和Cmax可以在第6天开始伊曲康唑之前的120小时给药期间的第1阶段中进行适当表征，但是，不能在最初的120小时（无伊曲康唑）期间使用所有采样点可靠地确定所有患者的AUC 。在所有分析物的补充和探索性分析中均解决了残留限制，其结果并未改变研究的总体结论。预计在第8天和第10天在第1阶段收集末期PK样品时开始伊曲康唑的剂量给药不会对奥希替尼获得的结果产生有意义的影响，因为在最初的120小时内，平均有超过75％的AUC被表征。不足以改变研究结论。

　　在这项研究中，伊曲康唑的剂量为200mg，每天两次，连续9天。在伊曲康唑给药的第5天共同给药奥希替尼，伊曲康唑的给药持续另外4天，以维持对CYP3A4的完全抑制作用。以前的研究已经报道了依他康唑的4-5天200毫克，每天一次足以导致对CYP3A基板药物相互作用效应。在整个给药期间，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血浆浓度均大于100 ng ml-1，已显示足以抑制CYP3A436。

　　根据预先设定的上限，奥希替尼与伊曲康唑的共同给药对奥希替尼的Cmax和AUC（124％; 95％CI115，135）没有临床相关影响对于GMLSM处理比率的90％CI而言，为200％。Cmax的降低和AUC的增加归因于伊曲康唑对CYP3A的抑制作用，影响了奥希替尼及其代谢物的消除。与单独使用奥希替尼相比，伊曲康唑联合奥希替尼可使奥希替尼的中位tmax增加约2 h（P= 0.0002），表明与伊曲康唑合用会影响奥希替尼的吸收。活性代谢物AZ5104的暴露参数的变化也被认为与临床无关。当分析奥希替尼的数据，包括残留浓度，或调整时期2的残留数据时，观察到了对奥希替尼和AZ5104 AUC和Cmax的治疗比率的相似影响。如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼可咨询下方微信。