乐伐替尼/仑伐替尼与阿霉素联合治疗的抗肿瘤疗效

　　目的：　　

　　未分化甲状腺癌(Anaplasticthyroidcancer，ATC)是一种罕见的甲状腺癌，预后极差。阿霉素已被批准作为单一药物用于ATC的治疗，但单药治疗仍未显示出对晚期ATC总生存期的改善。乐伐替尼在治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者中获得了令人鼓舞的结果。然而，乐伐替尼与阿霉素联合治疗的抗肿瘤疗效尚不清楚。　　

　　材料和方法：　　

　　通过MTT法和菌落形成法评价乐伐替尼和阿霉素联合治疗对ATC细胞增殖的抗肿瘤作用。采用流式细胞术评估ATC细胞凋亡和细胞周期阻滞对联合治疗的响应。Transwell试验用于检测联合治疗后的迁移和侵袭。采用异种移植瘤模型测定其体内抗肿瘤活性。　

　　结果：　　

　　乐伐替尼单药治疗ATC细胞株和移植瘤模型的疗效低于阿霉素。与乐伐替尼或doxorubicin单药治疗相比，乐伐替尼与doxorubicin联合治疗可显著抑制裸鼠ATC细胞增殖和肿瘤生长，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼促进阿霉素在ATC细胞和移植瘤模型中的抗肿瘤作用。乐伐替尼/doxorubicin联合治疗甲状腺间变性癌可能是一种潜在的候选治疗方法。

　　ATC是最具攻击性的甲状腺癌，也是人类最致命的癌症之一。ATC的发病率占甲状腺癌的不到2%，但死亡率却占所有甲状腺癌的15-40%。ATC生长迅速，易转移，治疗效果差，5年生存率低于10%。ATC的标准治疗包括手术、减积、外束放射治疗、化疗和多系统治疗。阿霉素已通过美国甲状腺协会(ATA)准则在ATC，然而，单一疗法仍然没有改善的总生存在先进ATC.6自比单一疗法结合治疗已经显示出更好的响应，因此，迫切需要找到新的多个目标结合疗法对ATC。　　

　　乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(MKI)，靶向成纤维细胞生长因子受体1-4(FGFR1-4)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)、c-KIT和ret10，已被FDA和EMA批准作为晚期放射性碘难治分化型甲状腺癌(DTC)的二线治疗。最近的一项研究表明，乐伐替尼在体外和体内均可显著降低ATC细胞生长，增加细胞凋亡。然而，在一项II期研究中，术后使用乐伐替尼治疗ATC患者的有效率仅为17.4%。此外，另一项II期研究主要评估乐伐替尼在甲状腺癌患者中的安全性和有效性，报道乐伐替尼在ATC治疗中具有可控的安全性和适度的有效性。这些结果表明乐伐替尼作为单一治疗ATC的疗效相对较低。　　

　　虽然许多研究证实阿霉素或伦瓦替尼作为单药治疗的有效性有限，但MKI与阿霉素联合治疗在某些癌症中显示出增强的抗肿瘤活性。然而，阿霉素联合乐伐替尼在ATC中的抗肿瘤作用尚不清楚。因此，我们进行了一系列的体外和体内实验，探讨乐伐替尼联合阿霉素对ATC的抗肿瘤作用。　　

　　ATC属于未分化甲状腺癌类型，其发病率在甲状腺癌中占不到2%。但由于ATC易转移和耐药，其死亡率居高不下。手术切除实体瘤，辅以全身辅助治疗，是ATC的主要治疗方法。然而，主流的治疗方法在一些患者中疗效有限。确实，随着ATC分子表征探索的发展，近年来研究者对其分子发病机制有了更好的认识。这些促进了对未分化甲状腺癌的更多新的治疗方法。　　

　　一些新的生物制剂已显示出治疗ATC的潜力。例如，我们发现ATC明显表达PD-L1而不是DTC。因此，PD-L1抗体联合BRAF抑制剂PLX4720或其他激酶抑制剂可以用于ATC的治疗。在一项I期试验中，3名ATC患者在使用combretastatina-4phosphate治疗后获得完全缓解，存活超过30个月。另一项临床研究显示，对49岁ATC女性患者同步放化疗达拉法尼完全缓解。这些结果表明，这些新的抗ATC的潜在药物具有很好的抗肿瘤活性。　　

　　目前，靶向多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂因其在ATC治疗中的临床优势而备受关注。因此，其中一些药物已经被美国FDA批准用于治疗不同的癌症，包括甲状腺癌，如vandetanib和乐伐替尼，其中一些药物还处于临床试验阶段。

　　FDA批准口服MKI乐伐替尼用于治疗放射性碘难治性DTC，一些研究也表明其对ATC患者具有适度的抗肿瘤作用。但是，由于3级或以上的不良事件，应减少使用剂量。这些结果表明乐伐替尼单药治疗ATC的临床活性有限。阿霉素被ATA指南批准为常规的ATC单药治疗，和一些MKIs被证明能增强阿霉素对不同癌症的抗肿瘤作用。因此，我们研究了乐伐替尼和阿霉素联合治疗ATC的可行性。　　

　　我们的数据表明，乐伐替尼在ATC细胞系和异种移植瘤中显示出一定的有效性，但低于阿霉素。值得注意的是，我们发现乐伐替尼增强了阿霉素在体内和体外ATC治疗中的作用。乐伐替尼和阿霉素联合使用可协同抑制ATC细胞的增殖和集落形成。此外，与单药治疗相比，乐伐替尼联合阿霉素可增强对迁移和侵袭抑制作用。重要的是，与单药治疗相比，乐伐替尼和阿霉素在联合治疗中的剂量并没有显示出额外的副作用，如心脏毒性。这些发现提示了ATC治疗中潜在的联合治疗。　　

　　事实上，乐伐替尼与传统或新开发的抗癌药物联合使用的潜在治疗方法已经被研究。我们的数据表明，乐伐替尼增强了常规抗癌药物阿霉素在ATC中的抗肿瘤作用，无论是在体外还是在体内。结合我们之前的研究，我们推测乐伐替尼可能能够增强一组主要针对有丝分裂的抗肿瘤药物的抗肿瘤能力。这可能是由于乐伐替尼抑制了血管生成，增强了有丝分裂过程中的能量不足。　　

　　丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径已被证实在DNA损伤应答中的DNA修复中发挥重要作用。与我们的结果一致，乐伐替尼（仑伐替尼）抑制受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)及其下游，可削弱DNA修复能力，与乐伐替尼联合使用可增强阿霉素对DNA的损伤。然而，具体的分子机制还需要进一步的研究。总之，这些初步结果表明乐伐替尼/doxorubicin联合治疗ATC可能是一种令人鼓舞的治疗方法。详情请扫码咨询：