与体重较重的人群（100 kg）相比，体重较低的人群（50 kg）预期的乐伐替尼（乐卫玛）稳态浓度中位数和PI为90％较高；但是，与90％的PI有显着的重叠。同样，在接受伴随的CYP3A4抑制剂的人群中，预计的乐伐替尼稳态中值浓度和90％PI仅略高，这与估计的CL / F升高7.8％的边际效应一致。接受CPY3A4诱导剂治疗的受试者中，预期的乐伐替尼稳态中值浓度和90％PI较低；但是，与90％的效绩指标也存在明显的重叠。还发现白蛋白水平（白蛋白水平相对于所有其他蛋白水平低）和ALP效应（高ALP水平）与90％PI显着重叠与其他所有内容。
在吸收阶段，在低浓度下会有轻微的失配。这是可以预料的，因为无法利用15个研究的合并数据来估计滞后时间，并且在吸收后的第一个小时内采用不同的采样方案。但是，总体而言，最终PK模型合理地确定了乐伐替尼的浓度-时间过程，并具有良好的预测性能。乐伐替尼的CL / F和暴露（AUC）显示中等至高的变异性。CL / F也高出15％，因此，健康受试者的暴露程度略低于癌症患者。对于CL / F，这种微小影响的幅度在IIV以内（25.5％），因此与临床无关。
以下内在因素对乐伐替尼CL / F无显着影响：剂量，性别，种族，年龄，ECOG PS，肾功能标记（肌酐清除率和CTCAE肾功能等级）和甲状腺功能标记（TSH）。升高胃液pH值的药物，包括质子泵抑制剂，H2阻滞剂和抗酸剂，对乐伐替尼的相对生物利用度或吸收持续时间也没有明显影响。因此，根据我们对15项临床试验收集的数据进行的回顾性人群PK分析，乐伐替尼的吸收速率和程度不受pH升高剂的影响。
在本研究中，以几种方式检查了肝功能损害的影响：使用肝功能标记作为连续变量；将CTCAE等级用于肝功能；使用美国国家癌症研究所（NCI）器官功能障碍工作组的肝功能障碍标准。CTCAE分级代表了一种已经在临床中使用的系统，因此更容易实现，有时在临床上更有意义，就白蛋白和肝功能状态而言。已提议用NCI标准替代肿瘤领域肝功能不全的Child–Pugh评分，因为临床上常规可获得肝功能标记数据。
尽管肝功能的ALT，AST，胆红素和CTCAE等级对乐伐替尼CL/F无明显影响，但ALP和白蛋白的C / F明显降低。但是，其影响很小，并且不太可能与临床相关。当白蛋白水平<30 gl-1时，乐伐替尼CL/F降低16.7％，而当ALP大于正常上限时，乐伐替尼CL / F降低11.7％。这些结果与先前对肝功能不全患者的研究一致，即轻度至正常和中度至正常肝功能受试者的剂量标准化AUC0–∞几何最小二乘均值之比为1.2和1.1。对乐伐替尼CL/F有显着影响的另一个变量是体重，但这被认为没有临床意义，因为它仅解释了IIV的2.8％，与90％PI基本上重叠。
总之肝功能标志物的显着影响以及CYP3A4诱导剂和抑制剂对乐伐替尼CL/F的同时给药。但是，这些影响很小，并且针对这些影响的PK模拟显示，稳态曲线的PI与90％PI有很大的重叠。这些作用不被认为具有临床意义，因此不需调整剂量。如果您有需要购买更加便宜的其他国家版本乐伐替尼，可以添加下方微信。
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