ADZ9291奥希替尼耐药突变情况

　　临床前研究和患者病情进展后的活检允许鉴定对第一代至第三代EGFRTKI的多种耐药机制。在发现T790M是吉非替尼和厄洛替尼最常见的获得性耐药突变后，开发了针对EGFR致敏突变和T790M耐药突变的几种药物。尽管在临床前研究中，诸如阿法替尼，来那替尼和达克替尼等各种第二代EGFRTKI对T790M阳性细胞显示出令人鼓舞的活性，但这并未转化为临床，它们均未显示出对疾病在第一时间进展的患者的疗效。产生剂吉非替尼和厄洛替尼。结果，开发了第三代EGFRTKI奥希替尼（ADZ9291）以靶向T790M突变。

　　尽管这些新分子产生了令人印象深刻的初步成果，但新的突变和其他抗性机制正在出现。其中，发现EGFR外显子20的C797S突变是引起对奥希替尼耐药的最常见机制。从I期AURA试验中患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）中鉴定出该点突变，该患者的疾病在奥希替尼上进展（15名患者中有6名，占40％）。在一个案例中也报道了相同的突变，该突变导致对奥希替尼（另一种口服的第三代EGFRTKI）具有抵抗力，该突变体对包括T790M在内的突变EGFR同工型具有活性。临床前EGFRL858R / T790M / C797S突变细胞模型表现出对西妥昔单抗的体外敏感性，西妥昔单抗是一种阻断EGFR二聚化的抗体，但这尚未在体内分析中得到证实。然而，变构抑制剂EAI045与西妥昔单抗联合显示出机制协同作用，并且在由EGFRL858R / T790M和EGFRL858R / T790M / C797S驱动的肺癌小鼠模型中有效。有趣的是，获得C797S的等位基因可能会预测对后续TKI治疗的反应性。例如，如果C797S和T790M突变是反式的，则细胞将对第三代EGFRTKI产生抗性，但对第一代和第三代TKI的组合敏感。如果C797S在T790野生型细胞中发育，这将导致对第三代TKI的抗性，同时保留对第一代TKI的敏感性。这些数据在对奥希替尼获得性耐药的患者中对该突变进行测序时具有重要的临床价值。

　　与EGFRT790M突变相关的获得性抗药性可以通过选择预先存在的EGFRT790M阳性克隆或通过最初的EGFRT790M阴性药物耐受细胞的遗传进化而发生，这表明在第三代TKI中存活的癌细胞可以作为在治疗过程中可以从中获得抗药性的关键储层。BCL-2家族抑制剂Navitoclax可增强晚期耐药EGFRT790M细胞的凋亡反应，并降低对EGFR的敏感性抑制。与单独的WZ4002相比，navitoclax与第三代EGFRTKI WZ4002（临床前化合物）的组合在体内和体外分析中均诱导了更多的凋亡。这种方法可能是治疗对EGFR抑制具有减少的细胞凋亡反应的EGFRT790M阳性癌症的有效策略。一项正在进行的Ib期试验正在评估奥希替尼navitoclax联合治疗对先前的EGFRTKI耐药后有EGFR突变的NSCLC患者的安全性和耐受性标识符。

　　已经报道了对奥希替尼耐药的其他EGFR依赖性机制。NRAS突变，包括新的E63K突变，以及野生型NRAS或KRAS的扩增，已被描述为既对奥希替尼又对吉非替尼和阿法替尼具有抗药性的机制。在体外，奥希替尼与MEK抑制剂司美替尼的组合可防止PC9（Ex19del）细胞出现耐药性，并延迟NCI-H1975（L858R / T790M）细胞产生耐药性。在体内，伴有奥希替尼和司美替尼的药物可导致抗奥希替尼的肿瘤消退EGFR突变/ T790M转基因模型。在Ib TATTON试验[标识符：中评估了这种关联。此外，另一种MEK抑制剂曲美替尼与WZ4002的组合可防止在EGFR突变的肺癌模型中获得性耐药的发展。现在仿制药的奥希替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。