对AZD9291奥希替尼耐药性相关了解

　　尽管最常检测到EGFRC797S突变，但其他干扰奥希替尼（AZD9291）共价结合的EGFR突变也可能引起对奥希替尼的耐药性。在耐奥希替尼的肺肿瘤中发现了EGFRL718Q突变。在15例患有奥美替尼耐药的T790M突变型肺癌患者中，有4例报告了EGFRT790M突变的丢失并保留了最初的激活EGFR突变。我们的小组以前曾报道过这样一种情况，其中当患者在奥希替尼治疗期间进展时，血浆EGFR外显子19缺失突变的水平迅速升高，而血液中未检测到EGFRT790M突变。

　　还已经报道了几种对奥希替尼具有耐药性的独立于EGFR的机制，这些机制可激活旁路途径。间充质到上皮转化基因（MET）的扩增是通过对erb-b2受体酪氨酸激酶3的磷酸化和磷酸肌醇3-激酶/AKT通路的下游激活来抵抗第一代EGFR TKI的重要机制。最近的临床前和临床研究还表明，MET扩增会引起对奥希替尼的耐药性。BRAF和KRAS突变以及向小细胞癌的转化也已被确定为对奥希替尼耐药的机制。

　　尽管不可避免地会出现对第三代EGFR TKIs的耐药性，但是控制这种情况的策略在很大程度上仅限于化学疗法。临床前数据的基础上，我们报告了（据我们所知）首次联合第一代和第三代EGFR TKI的与C797S突变发生在患者的临床疗效反式与T790M突变。尽管发生了最初的临床获益，但我们的患者进展迅速并在短时间内死亡。组合的TKI具有良好的耐受性，没有皮疹，腹泻，转氨性炎或肺炎（已知这是每个TKI单独发生的不良事件）。我们监测循环肿瘤DNA的结果表明存在多种EGFR-在血浆中可检测到的突变体克隆。C797S的最初下降与临床改善相符。血浆T790M的稳定上升和激活的外显子19缺失水平表明另一个抗性克隆的快速发展。

　　报道了一种新型的TKI，其抑制由激活的EGFR，T790M和C797S突变组成的三重突变。在这项临床前研究中，将基因工程改造的L858R / T790M / C797S小鼠与西妥昔单抗（一种阻止EGFR二聚化的抗体）和EAI045（一种与西妥昔单抗协同作用并克服了T790M突变赋予的增强的ATP亲和力）结合使用并且不受C797S突变的影响，因为残基远离变构结合口袋。在两剂治疗后，注意到明显的肿瘤缩小。如果您有需要购买奥希替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。