评估接受乐伐替尼/仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者

　　背景：　　

　　疲劳是肝细胞癌患者在乐伐替尼治疗期间常见的不良事件。导致疲劳的一个机制可能与由肉碱缺乏引起的三磷酸腺苷合成异常有关。为了解决这种可能性，我们检查了乐伐替尼治疗期间肉碱水平与疲劳之间的关系。　　

　　方法：　　

　　这项前瞻性研究评估了20例接受乐伐替尼治疗的肝细胞癌患者。在开始乐伐替尼治疗前(第0天)，以及之后的第3、7、14和28天收集患者的血样和尿样。测定各时间点游离肉碱和酰肉碱(AC)的血浆和尿液浓度。使用简要疲劳清单(BFI)评估每日疲劳的变化。　　

　　结果：　　

　　第3天和第7天血浆游离肉碱(FC)水平显著高于基线水平(p=0.005，p=0.005)。第3天的尿FC水平显著高于基线水平(p=0.030)，第7天的尿FC水平有高于基线水平的趋势(p=0.057)。第14天和第28天血浆AC浓度均显著高于基线水平(p=0.002，p=0.005)。第14天和第28天血浆AC-FC(AC/FC)比基线显著升高(p=0.001，p=0.003)。血浆AC/FC比值与第14天和第28天BFI评分变化存在显著相关性(r=0.461，p=0.041；r=0.770，p=0.002)。　　

　　结论：　　

　　肝细胞癌患者的肉碱和疲劳的纵向评估表明，乐伐替尼影响了接受乐伐替尼治疗的患者的肉碱系统，而肉碱不足会增加疲劳。肉碱不足的发生可能是治疗期间疲劳的常见原因。　　

　　乐伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，于2018年在日本获批用于不可切除肝细胞癌的一线治疗。据报道，乐伐替尼治疗期间的意外疲劳存在于一般肝细胞癌患者人群的30%-75%。由于患者随后出现食欲减退、生活质量恶化、抑郁和焦虑，疲劳是最常见的停药原因之一。据报道，乐伐替尼治疗期间的疲劳发生率高于sorafenib，sorafenib是另一种用于治疗肝细胞癌的TKI。因此，减轻乐伐替尼诱导的疲劳是肝细胞癌患者治疗中越来越重要的临床未满足的需求。然而，引起乐伐替尼诱导疲劳的因素还没有被阐明。　

　　疲劳是一种多维复杂的临床症状，涉及三磷酸腺苷异常合成。癌症患者在治疗前后偶尔会出现疲劳和全身不适，称为癌症相关疲劳。虽然多因素和主观的癌症相关情况受到影响，但有报道称，接受顺铂化疗的患者血清肉碱水平下降与疲劳有关。肉碱具有重要的生物学功能，在运输长链脂肪酸进入线粒体，随后β-氧化。　　

　　它也有清除乙酰肉碱的作用，这是由于ATP合成减少，乙酰辅酶a过多积累而形成的。肾脏通过在肾小管上皮细胞水平上适当地重新吸收90%的滤过的肉碱，在维持肉碱稳态中发挥着重要作用。肉碱/有机阳离子转运蛋白(OCTN)2是一种钠依赖的高亲和力肉碱转运蛋白，在肾脏、骨骼肌、心脏和胎盘中强烈表达。　　

　　它在肾近端小管的刷缘膜中最为丰富，主要参与肉碱的重吸收。最近的研究表明，通过给予OCTN2底物药物如奥沙利铂、维拉帕米、螺内酯、伊马替尼、丙戊酸盐等调节OCTN2转运活性，可引起药物诱导的继发性肉碱缺乏。此外，最近的一项体外研究表明，包括伊马替尼、索拉非尼和舒尼替尼在内的TKIs可分别对OCTN2的功能产生11%、23%和54%的抑制，这是由于对人类OCTN2的直接竞争性抑制。　　

　　给药乐伐替尼影响肉碱稳态的机制尚不清楚，也没有研究估计乐伐替尼治疗期间疲劳和肉碱水平之间的关系。因此，我们的目的是分析血浆和尿液中的肉碱水平，并调查这些水平与疲劳之间的关系。此外，在一项初步研究中，我们探讨了在乐伐替尼(仑伐替尼)治疗期间口服左卡尼汀补充对疲劳的作用。详情请扫码咨询：