奥希替尼/泰瑞沙是一种安全有效的治疗选择

　　用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗有时会导致间质性肺疾病(ILD)，而在ILD痊愈后的适当治疗仍存在争议。AC0010是一种探索性的第三代TKI，在中国用于选择性靶向T790M突变。在这里，我们描述了一个患者在AC0010治疗后发生了ILD，然后成功地再次使用奥希替尼。　　

　　方法：　　

　　患者为67岁男性，诊断为转移性肺腺癌，21号外显子有L858R突变。厄洛替尼治疗进展后重新活检证实了获得性T790M突变。患者接受AC0010治疗，治疗开始后54天发生ILD。在他从ILD康复后，给药奥希替尼(80毫克/天)，无不良反应。经过11个月奥西马汀治疗进展后，重新活检证实了从腺癌到大细胞神经内分泌癌的组织学转变，血清神经元特异性烯醇化酶显著增加。　　

　　结论：　　

　　这是首次报道由AC0010引起的间质性肺炎。奥希替尼是一种安全有效的治疗选择。我们的报告进一步强调大细胞神经内分泌癌的病理转化是奥希替尼耐药机制之一，并可能伴随着血清神经元特异性烯醇化酶的升高。　　

　　据报道，第一代和第三代EGFRTKI治疗相关的ILD发生率为1-5%。2在AURA3试验中，报道了10例肺炎(4%)，其中1例死亡。诊断TKI相关的ILD依赖于用药史、胸部影像学上出现新的间质性疾病、排除感染及肿瘤进展，多数患者经及时糖皮质激素治疗后痊愈。　　

　　随后的抗肿瘤治疗选择有限；然而，由于严重的副作用，已经有报道成功地从一种第一代EGFRTKI转换到另一种。奥希替尼是获全球批准的第三代EGFRT790M抑制剂。在几个非小细胞肺癌的病例中，有报道称，与奥希替尼相关的ILD痊愈后，奥希替尼成功的再挑战。AC0010在中国作为一种新的第三代EGFRTKI靶向治疗T790M突变，在一期试验中显示了初步疗效。然而，如我们的患者所示，它也可以诱发严重的ILD，后续奥希替尼治疗效果更好，PFS延长，且未出现ILD复发。这一观察表明，这两种第三代TKIs没有共同的毒性，而奥希替尼似乎更有效。　　

　　虽然对奥希替尼的耐药机制似乎是高度异质性的，但迄今为止还没有确定显性机制。在第一代和第三代TKIs耐药中均可发现细胞类型的转化，主要涉及腺癌向小细胞肺癌的转化。腺癌转化为大细胞神经内分泌癌极为罕见，总结了迄今报道的作为EGFRTKIs获得性耐药机制的病例。在大多数这些病例中，转化发生在第一代TKI治疗后，而只有2例(包括本例)在奥希替尼治疗后出现转化。　　

　　我们注意到1例病理型转化伴T790M突变丢失。同样，我们的患者也有T790M丢失。我们推测T790M突变缺失是细胞类型转化过程中伴随的耐药机制。对这些患者的后续治疗具有挑战性，组织病理活检有助于诊断转化。我们发现在奥希替尼（泰瑞沙）治疗过程中NSE水平显著升高，提示NSE检测可能代表细胞型转化。然而，基于ngs的血浆液体活检并没有发现任何特征或特定的目标，除了保留了初始的EGFR突变。详情请扫码咨询：