奥希替尼/泰瑞沙的总体安全性与对照临床试验报告一致

　　我们报告了248例扩大获得奥希替尼的患者的数据。奥希替尼是一种口服的、中枢神经系统激活的第三代TKI药物，对EGFR致敏和EGFRT790M耐药突变均有选择性。美国奥希替尼EAP为对第一代和第二代EGFR-tkis耐药的EGFRt790m阳性非小细胞肺癌患者提供了同情性用药。由于EAP的目的并不是评估奥希替尼治疗这些患者的实际有效性，所以我们报告的重点是患者的人口统计学特征和处置、药物的安全性和耐受性，以及T790M突变状态的评估方法。所获得的数据表明，奥希替尼的耐受性普遍良好，在一些使用血液和尿液作为生物标本的中心，有微创T790M检测方法的采纳。　　

　　2015年11月FDA批准奥希替尼用于这一患者群体的治疗后，EAP终止了。由于大多数患者在EAP结束时继续从奥希替尼治疗中获益，大多数患者(83%)过渡到商业使用。不同年龄的患者完成手术的比例相同，包括年龄≥75岁的患者(83%)。这表明奥希替尼的耐受性很好，即使在那些潜在有显著共病或健康状况普遍较差的患者中也是如此，这与之前的研究一致，这些研究表明EGFR-TKIs在老年患者群体中耐受性好，毒性较轻。历史上，临床医生一直不愿积极治疗老年患者，因为担心的毒性风险更大，但50%的NSCLC患者在诊断时>年龄为70岁。因此，鉴别在该人群中耐受性良好的药物，如奥希替尼，具有临床意义。

　　进入EAP的一个要求是，所有患者之前必须接受≥1次TKI治疗，无论接受的治疗次数多少；大多数患者(85%)之前接受过≥2次癌症治疗。之前的TKI治疗包括厄洛替尼(95%)、阿法替尼(28%)和罗西替尼(15%)。值得注意的是，直到EAP开始后，吉非替尼才在美国获得批准。因此，这是一个经过大量预处理的人群，虽然疗效没有被评估为EAP的一部分，但转入商业供应奥希替尼的患者比例很高，表明这些患者在进展后继续从T790M抑制中获得临床益处。这些结果支持了奥希替尼的临床试验项目(先兆试验)，该项目表明，在此前接受过吉非替尼(52-62%)、厄洛替尼(34-63%)或阿法替尼(3-26%)的EGFR-TKI治疗的患者中，奥希替尼具有临床效益。　　

　　其他研究也调查了使用罗西替尼治疗的患者使用奥希替尼的情况。在一项研究中，在使用罗西替尼和随后的奥希替尼治疗的9名患者中，3名患者出现部分反应，4名患者病情稳定，2名患者病情进展，导致疾病控制率为78%。在一项回顾性分析中，在之前的罗西替尼治疗后接受奥希替尼治疗的患者(美国AZD9291EAP和商业患者)，ORR和疾病控制率分别为33和82%。总之，这些研究表明，在现实环境中，患者在发生EGFR-TKI耐药后，也包括对之前的第三代EGFR-TKI耐药，奥希替尼可以获得临床益处。　　

　　在现实环境中，奥希替尼的总体安全性与对照临床试验报告一致。值得注意的是，研究者认为与治疗相关的SAEs报告有5例:呼吸困难、ALT升高、DVT、股骨骨折和肺炎。然而，这5例患者都有其他合并症或潜在的疾病，可能为这些SAEs的发展提供可能的替代解释。肺炎的发病频率也与以往研究中报道的严重或致命的单例肺炎相似。在这一患者群体中未观察到ILD，但在之前发表的临床试验中有2-4%的患者报道过ILD。EAP剂量减少(4%)和停药(5%)的低发生率与已发表的临床研究中观察到的相似。在接受奥希替尼治疗的EGFRt790m阳性NSCLC患者中，2期研究(AURA2)报告了3、5%的患者剂量减少和停药，2期研究扩展成分(先兆扩展)报告率分别为5、7%。在3期试验(AURA3)中，7%接受奥希替尼治疗的患者停止了治疗。　　

　　目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南建议，在一线EGFR-TKI治疗后，检查有疾病进展的T790M。T790M阳性突变状态可指导转向奥希替尼，该药物既针对EGFR致敏突变，也针对EGFRT790M耐药突变。在FDA批准奥希替尼之前，在美国，除临床试验外，对EGFR-TKIs患者的疾病进展进行诊断性测试并不是常规的。现在，指南不仅推荐使用标准活检样本进行EGFRT790M检测，如果组织活检不可行，还推荐使用所谓的“液体活检”。然而，如果基于血浆的检测结果为T790M突变阴性，则应考虑采用基于组织的方法重新检测。　　

　　收集的生物标本类型或用于诊断分析的方法在本EAP中不受限制。尽管大多数EAP中心(92%)使用组织收集方法，但许多EAP中心(80%)也使用微创收集方法进行血液或尿液检测，这表明一些中心早期采用了这些微创方法，并为其可行性提供了现实的证据。对测试方法的描述仅限于每位研究者提供的数据，EAP中没有收集到为什么使用特定方法的信息。其他研究已经证明了微创检测在现实世界和临床试验环境中的可行性。随着奥希替尼的引入，cobas®EGFR突变试验v2也被批准为，用于组织和血浆EGFRT790M检测。　　

　　虽然我们在这里描述的EAP提供了关于奥希替尼安全性和用于T790M分析的测试方法的真实数据，但该程序有一些局限性。由于大多数患者在FDA批准后转为商业供应奥希替尼，从而完成了EAP，因此奥希替尼治疗的总时间没有被记录下来。此外，该EAP并没有要求收集患者反应数据，因此，奥希替尼（泰瑞沙）对整个患者群体的疗效数据无法获得。　　

　　这与文献报道的在非小细胞肺癌患者中使用其他EGFR-TKIs进行的扩大获取和同情使用方案形成对比。我们的目的不是为入组患者提供与结果相关的数据，主要是因为奥希替尼计划的预期时间将排除任何有意义的数据收集。EAP持续了大约6个月，比之前报道的奥希替尼预期的中位PFS10-12个月短得多。其他公开的准入方案的设计不同(患者人数和持续时间)，且相对于感兴趣的治疗，其时间足够长以提供足够的结果。详情请扫码咨询：