奥希替尼（AZD9291）是口服的，基于嘧啶的第三代不可逆EGFR TKI，已于2015年11月获得FDA的加速批准，用于治疗转移性，EGFR T790M突变阳性NSCLC患者，如在EGFR TKI治疗期间或之后取得进展的药物通过FDA批准的检测。此批准之后不久，于2016年2月获得欧盟的批准，针对EGFR T790M突变阳性NSCLC的患者，通过组织或血液检查确定，与先前使用EGFR TKI的治疗无关分别于2015年12月和2016年3月针对EGFR T790M患者使用UK和UK突变阳性的NSCLC对EGFR TKI治疗耐药。
在非小细胞肺癌（NSCLC）轴承活化突变的治疗EGFR与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）表示科学驱动个性化癌症疗法的一个范例。对于携带EGFR TKI致敏突变的患者，最常见的治疗方法是第一代外显子19的框架内微缺失（Ex19del）和外显子21的点突变（导致L858R或L861Q氨基酸取代）或外显子18（G719X）。 EGFR TKIs 恩佐替尼和吉非替尼或第二代抑制剂阿法替尼在56％至74％的患者中产生了客观反应，与之相比具有临床益处一线铂基双线化疗。
然而，在大多数接受治疗的患者中，最初的疾病控制是不可避免地伴随着临床耐药性的发展，中位无进展生存期为9.2至14.0个月。在50％到60％的情况下，这归因于从头获得或扩展了EGFR中带有GatekeeperT790M突变的现有克隆，从而使突变型癌蛋白对ATP的亲和力提高至接近野生型水平。因此，药物开发工作集中在应对T790M的策略上。
第二代不可逆的EGFR TKIs 阿法替尼和达克替尼在ATP结合裂的边缘与Cys797共价结合，并在体外和临床前模型中有效抑制T790M突变的EGFR。但是，由于缺乏对T790M突变体和野生型EGFR的选择性，因此它们在临床上的实用性受到了阻碍，这导致在有效抑制体内T790M所需的临床剂量下，具有较窄的治疗窗口以及较高的皮肤和肠道毒性率。在一项Ib期临床试验中，阿法替尼联合嵌合单克隆抗EGFR抗体西妥昔单抗在对埃洛替尼或吉非替尼获得性耐药的患者中产生了有意义的32％客观缓解率[ORR;EGFR T790突变患者的95％置信区间（CI），21.8–44.5]和4.6个月中位无进展生存期（PFS），但与3/4级不良事件发生率高达46％相关，大部分为皮疹和腹泻。因此，开发一种有效抑制突变型EGFR和T790M但保留了野生型蛋白的高选择性第三代EGFR TKIs已成为主要的临床需求。
奥希替尼是由AstraZeneca开发的单苯胺基嘧啶化合物，是EGFR的选择性突变，不可逆抑制剂。与其他不可逆抑制剂的作用方式保持一致，osimertinib通过其丙烯酰胺基与ATP结合位点的Cys797共价结合，但与其他第三代EGFR TKIs 罗西替尼和WZ4002。在EGFR重组酶测定中，与野生型EGFR相比，它对L858R / T790M突变体的效力高184倍。当在广泛的商业生化激酶组中进行分析时，它进一步证明了有限的混杂性，除了对ERBB2 / HER2，ERBB4 / HER4和BLK。在体外，在具有典型EGFR致敏突变的NSCLC细胞系中，奥希替尼抑制EGFR磷酸化并降低细胞活力，且具有与第一代EGFR TKI相当的功效，而在野生型EGFR中则不具有与具有T790M抗性突变的细胞系中的第一代TKI相比，其活性大大增强。在代表常见的致敏EGFR突变的各种异种移植模型中证明了体内抗肿瘤活性，包括PC-9和H3255以及H1975中的T790MGatekeeper突变和PC- 9VanR，并且在基因工程化小鼠模型进一步证实表皮生长因子受体L858R和表皮生长因子受体L858R / T790M驱动的非小细胞肺癌。如果您有需要购买奥希替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。
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