奥希替尼AZD9291启动的t790m阳性NSCLC患者的真实数据

　　本研究基于奥希替尼启动的t790m阳性NSCLC患者的真实数据，发现年龄和ECOG-PS与奥希替尼的疗效相关。本研究中接受奥希替尼治疗的患者的PFS和OS比之前报道的短，这可能与ECOG-PS较之前研究差的患者开始使用奥希替尼有关。在一项前瞻性III期试验中，奥希替尼作为三线治疗t790m突变NSCLC，ECOG-PS评分为2的患者PFS良好(10.2个月)；然而，该试验招募了ECOG-PS得分为0-1的患者，只有6.8%的患者ECOG-PS得分为2。　　

　　在ECOG-PS较差、化疗禁忌的患者中，启动吉非替尼治疗显示了满意的肿瘤反应和疗效。同样，一份病例报告记录了一位ECOG-PS较差的患者，在使用奥希替尼后表现出改善。然而，在本研究中，ECOG-PS较差的患者虽然对奥希替尼表现出良好的反应，但在启动奥希替尼后PFS和OS较短。通常，ECOG-PS差被认为是NSCLC患者的预后因素。因此，目前的研究结果提示ECOG-PS差是开始使用奥希替尼患者的预后因素。　　

　　我们的发现可能为使用EGFR-TKIs治疗方法的顺序提供重要的见解。AURA3试验结果表明，奥希替尼改善了t790m阳性NSCLC患者对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药的预后。然而，在使用第一代或第二代EGFR-TKIs的患者中，只有60%的患者出现了额外的T790M突变。相反，在临床前研究中，奥希替尼在存在常见突变时表现出高活性。　

　　因此，在FLAURA研究中，与接受吉非替尼的患者相比，奥希替尼治疗的egfr突变晚期NSCLC患者PFS更长，应答率更高。然而，没有确凿证据EGFR-TKI序列，因为数据在操作系统不可用FLAURA审判，和dacomitinib第二代EGFR-TKI显示长比吉非替尼在ARCHER1050PFS和操作系统，一个国际III期随机试验。　　

　　此外，贫穷ECOG-PS患者被排除这两个前瞻性试验。子集分析的前瞻性试验，吉非替尼显示出良好的PFS(6.5个月)和奥尔(66%)。目前的研究结果表明，应该发起的第一代EGFR-TKIsNSCLC患者未经治疗的病人和穷人ECOG-PS应该进一步阐明未来的前瞻性随机试验。　　

　　虽然本研究中很多患者ECOG-PS评分较差，但不良事件发生率相对较低，少数患者因不良事件需要停药或减少奥希替尼。ILD只发生在两名日本老年患者身上。在之前的一项研究中，一线EGFR-TKI治疗老年患者与ILD相关。在AURA3试验数据的亚组分析中，7.3%的日本患者发生了ILD。虽然在本研究中更多的日本老年患者的数量高于之前的前瞻性研究，但ILD发生的频率是相似的。目前的研究表明，奥希替尼在现实环境中的不良事件是可控的。　　

　　很少有研究调查年龄对EGFR-TKI治疗的影响，结果不一致。一项前瞻性研究表明，厄洛替尼的疗效和安全性在老年和年轻患者之间具有可比性。一项回顾性研究发现EGFR-TKI对75岁(22岁)>患者疗效不佳。一项研究年龄与EGFR-TKIs疗效关系的meta分析显示，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在>年龄为65岁和≤65岁的患者中，EGFR-TKIs疗效无差异。在另一项研究中，第一代或第二代EGFR-TKIs在老年NSCLC患者中的疗效优于小于50岁的患者。这些涉及第一代或第二代EGFR-tki的研究提示，EGFR-tki治疗相对年轻的EGFR突变阳性肺癌患者的疗效较低。　　

　　EGFR-TKIs在年轻患者中疗效不佳的机制尚不清楚。以前的研究表明，罕见突变在年轻患者中更为常见。据吴etal.，罕见的高频突变可以解释年轻患者的预后相对贫穷的第一代EGFR-TKIs。尽管病人参加当前的研究除了两个患者常见突变，我们观察到一个相对贫穷的功效第一代或第二代EGFR-TKIs以及奥希替尼在年轻患者相比，老年病人。一些研究发现肿瘤异质性与EGFR-TKI耐药和奥希替尼疗效有关。　　

　　本研究显示，不同年龄组在临床特征和疾病进展模式上没有差异。奥希替尼被证明对一些罕见突变的患者有效。初步的EGFR-TKI治疗预计将影响奥希替尼对罕见突变的疗效，因为阿法替尼被证明对罕见突变具有抗肿瘤作用。然而，在目前的研究中，大多数患者首先给予吉非替尼作为EGFR-TKI治疗，而初始的EGFR-TKI对奥希替尼疗效的影响很小。　　

　　此外，在当前队列中，年轻和老年患者之间的临床特征几乎没有不同。虽然8名年轻患者中有7名ECOG-Ps良好，但在目前的研究中，年轻患者的预后较差。我们认为，缓解率的差异仅仅反映了奥希替尼在青年和老年患者抗肿瘤作用上的差异。因此，我们的结果表明，除了罕见突变外，分子或临床机制可能是奥希替尼或其他EGFR-TKIs在年轻患者中的低疗效的原因。　

　　有趣的是，与老年肺癌患者相比，年轻肺癌患者更容易检测到TP53突变。以前的一项研究报道，TP53突变降低了一线EGFR-TKI治疗的反应性。TP53或其他基因突变导致的遗传性肿瘤异质性可能与本研究中EGFR-TKIs治疗较年轻患者疗效不佳有关。然而，目前研究人群中TP53突变状态尚不清楚，这些考虑仍是假设。未来的研究应该探索这些机制，并评估奥希替尼疗效与初始治疗的EGFR-TKI类型之间的关系，以阐明EGFR-TKI治疗年轻NSCLC患者的最佳顺序。　　

　　AURA3试验的子集分析显示，无进展综合征的HR与年龄无关。比较细胞毒化疗与奥希替尼单用的HRs。目前的研究是第一个直接比较年轻和老年患者的研究，值得进一步研究使用更大的队列。当然，在本研究中尚不清楚年轻是否是奥希替尼治疗效果的预后或预测因素。然而，我们认为年轻是奥希替尼疗效的预测因素，因为年轻患者治疗奥希替尼的无进展生存期较短，应答率较低。这些发现表明，新的研究应该探索EGFR-TKIs在年轻患者中低疗效的分子机制，以克服这一障碍。

　　目前的研究有几个局限性。单中心回顾性研究设计和小样本量可能引入了选择偏倚的因素。具体来说，在多因素分析中应纳入额外的临床因素。然而，我们认为其他临床因素不太可能影响我们的结果，因为已知的肺癌患者预后不良的临床相关因素在年龄和ECOG-PS组之间没有显著差异。　　

　　此外，我们没有评估使用奥希替尼（AZD9291）的患者的生活质量。然而，我们认为，当前的研究为未来的研究提供了有意义的数据，探索其他特征包括分子特征的病人接受low-efficacyEGFR-TKIs和克服EGFR-TKIs宽容，由于数据的缺乏有关奥希替尼T790M-positiveNSCLC患者治疗在实际设置。详情请扫码咨询：