乐伐替尼7080治疗与药物诱导的肉碱不足有关

　　在研究中，我们已经证明乐伐替尼有可能在口服给药后影响血浆和尿中的肉碱水平。首先，我们发现乐伐替尼给药后3-7天血浆和尿FC水平升高，尿肉碱排泄增加与血浆肉碱水平升高有关。我们的结果表明，在乐伐替尼治疗开始后的早期阶段，血浆肉碱的配置与尿肉碱相同。第二，我们发现，尽管在稳定状态(如第14天和第28天)尿中肉碱水平没有显著变化，但作为肉碱缺乏指标的血浆AC/FC比例由于血浆AC浓度的增加而增加。　　

　　虽然肉碱配置波动的机制尚不清楚，但从血浆肉碱的增加来看，乐伐替尼可能抑制细胞或线粒体内对肉碱的摄取，而血浆肉碱水平的升高将导致尿排泄增加。考虑到肉碱梭子，稳态下等离子体交流增加有两种可能的解释。一种解释是，如果长链AC增加，线粒体对AC的摄取可能会减少。第二种解释是，乙酰辅酶a可在骨骼肌中积聚，乙酰肉碱增加可导致肝细胞乙酰肉碱代谢受损。　

　　此外，在本研究中，我们发现血浆AC/FC比率与疲劳的严重程度有关。无论是否存在病毒性肝炎、是否是病毒感染或其他原因，28天BFI和AC/FC之间都存在很强的相关性(r=0.840和r=0.773)。　　

　　正常情况下，血浆总肉碱的80%为FC，20%为AC，AC/FC正常值为0.25。如之前报道的，血浆AC/FC>0.4被认为是异常的，代表肉碱不足，这也被纳入了日本的指南。我们的结果显示，15%的患者在第14天属于这一类，大多数患者在乐伐替尼开始使用14天后可能存在潜在的肉碱不足。抗肿瘤治疗引起的厌食症可能会减少口服摄取量，从而导致血中血毒碱水平降低。由于所有纳入的患者在使用乐伐替尼后28天才报告食欲下降，AC/FC比例的增加主要反映疲劳的发展。　　

　　先前的研究已经确定了几种广泛使用的抗癌药物，如OCTN2抑制剂，包括长春碱、放线菌素D和依托泊苷。Hu等人在一项体外研究中报道，治疗肝细胞癌患者的一线TKI索拉非尼可以抑制约23%的OCTN2功能，因为它直接竞争性抑制人OCTN2[16]。由于乐伐替尼也是一种激酶抑制剂，它可能抑制OCTN的功能，但关于乐伐替尼抑制OCTN功能的体外研究尚未进行。然而，由于乐伐替尼治疗过程中比sorafenib报道的疲劳更多，这可能是乐伐替尼对OCTN2的抑制作用强于sorafenib。　　

　　对于临床医生来说，控制乐伐替尼引起的疲劳，继续治疗，并通过维持相对剂量强度来实现较长的治疗时间，从而改善患者的生存期是至关重要的。乐伐替尼可能或多或少与继发性药物引起的肉碱不足有关，这一发现将导致药物治疗质量的提高。据我们所知，这是第一个证明肝细胞癌患者在乐伐替尼治疗期间肉碱动力学和疲劳之间的联系的研究。　　

　　通过补充肉碱恢复血浆肉碱水平可以改善乐伐替尼引起的疲劳。最近的研究表明，补充左卡尼汀可降低各种类型癌症患者的疲劳。在本研究中，接受乐伐替尼治疗的肝细胞癌患者给药左卡尼汀改善了BFI评分，如预期的那样。值得注意的是，11例患者中有4例(36%)的BFI评分有所改善，而乐伐替尼剂量没有减少，4例患者中有3例AC/FC比例降低。　　

　　患者疲劳的改善既受补充肉碱的影响，也受其他各种因素的影响，包括安慰剂效应和乐伐替尼的抗肿瘤作用导致的肿瘤收缩。一些患者的AC/FC比值在补充后不一定得到改善。这可能是因为安慰剂效应影响乐伐替尼治疗期间的BFI评分。根据最近的荟萃分析，没有足够的证据支持在肿瘤临床环境中使用肉碱补充剂治疗癌症相关疲劳的建议。　　

　　然而，在未减少乐伐替尼剂量的患者中，在补充左卡尼汀期间观察到的疲劳显著改善，为我们的发现提供了强有力的支持，即乐伐替尼治疗导致肉碱不足。在一项随机对照试验中，对于服用乐伐替尼的患者，补充肉碱的疗效需要证实。　　

　　此外，重要的是要考虑哪种类型的病人被推荐接受肉碱补充。因为无的基线等离子AC/FC比率(SD和PD)往往是更高的反应相比(CR和公关)(p=0.057)，它可能是更好的考虑levocarnitine补充高AC/FC患者比例保持相对乐伐替尼剂量强度。　　

　　在整个研究期间，只有所有标志物中的血浆AC/FC比率(血浆FC、血浆AC、尿FC、尿AC水平和尿AC/FC比率)与BFI相关(数据未显示)。因此，在乐伐替尼(乐伐替尼7080)治疗期间，只有血浆AC/FC比率似乎是一个有用的标记。如上所述，基线血浆AC/FC比率似乎有助于预测乐伐替尼治疗不完全。　　

　　我们的研究有几个局限性。首先，纳入的患者数量是有限的。其次，由于肉碱分析是用酶循环法测定的，所以无法确定AC的增加是长链AC还是乙酰肉碱。第三，本研究只分析疲劳。肾上腺功能，据报道是在治疗期间疲劳的原因，没有检查。尽管有这些局限性，我们的发现可能提供证据表明乐伐替尼影响肉碱稳态，并且他们提示肉碱不足是在治疗过程中产生疲劳的主要因素。　　

　　总之，我们的研究结果表明乐伐替尼治疗与药物诱导的肉碱不足有关。因此，在治疗过程中监测血肉碱水平可能有助于预测疲劳的发展。需要进一步的研究来阐明补充左卡尼汀对预防或改善疲劳的作用。详情请扫码咨询：