乐伐替尼/仑伐替尼可以有效缩小肿瘤

　　间变性甲状腺癌是一种没有有效治疗策略的致命疾病。乐伐替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，最近在日本被批准用于治疗不可切除的甲状腺癌患者，包括间变性甲状腺癌。虽然乐伐替尼，像其他酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替和索拉非尼，也可能带来出血风险，但还没有报道乐伐替尼治疗间变性甲状腺癌导致的致命出血。　　

　　一位61岁女性患者，在甲状腺右叶发现一个7厘米的肿块，淋巴结转移至颈部，并伴有多发性肺转移。细针抽吸显示肿瘤为间变性甲状腺癌。TNM分级为T4aN1bM1，IVC期。局部根治性手术后不久，肿瘤在她的颈部复发，接受乐伐替尼治疗(24mg/天)。19天后，颈总动脉破裂，停止使用乐伐替尼。她接受了最好的支持治疗，但在停止使用乐伐替尼40天后死亡。尸检结果显示肿瘤已经侵入颈总动脉的外膜在颈部手术的区域，并且一个动脉瘤已经发展。然而，颈总动脉的外膜保留在非剥离区。乐伐替尼可能会给颈部手术后复发间变性甲状腺癌患者带来致命出血的风险，特别是颈总动脉周围的夹层。　　

　　间变性甲状腺癌(ATC)占所有甲状腺癌的不到2%，它通常是致命的。IVA期、B期和C期常见ATC患者6个月的疾病特异性生存率分别为60%、45%和19%。美国甲状腺协会指南ATC表明患者阶段IVA/IVB可切除的疾病有最好的预后司长委任，特别是治疗方法是多通道，而一些与舞台IVB不可切除的司长委任癌症可能回应积极治疗，癌症和印度河流域文明阶段应考虑临床试验或姑息治疗，根据他们的喜好。　　

　　由于激酶抑制剂的出现，侵袭性内分泌癌的治疗最近发生了转变。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)在少数放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者中诱导部分反应。另一方面，最近开发的一种新药乐伐替尼对耐雷的DTC有更高的反应率。乐伐替尼是一种靶向血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子(FGF)受体1-4、ret原癌基因(ret)、c-Kit、血小板源性生长因子(PDGF)受体β的口服TKI，其抗肿瘤作用与控制肿瘤血管生成有关。　　

　　乐伐替尼治疗rai-难治性DTC是基于(E7080)乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌(SELECT)III期研究的结果，该研究将rai-难治性DTC患者的中位无进展生存期从3.6个月延长至18.3个月。Takahashi等人在乐伐替尼II期研究中报道乐伐替尼对11例ATC患者有效；乐伐替尼治疗ATC患者的客观缓解率为27.3%，中位无进展生存期为7.4个月，中位总生存期为10.6个月。因此，乐伐替尼已于2015年5月在日本获批用于治疗包括ATC在内的不可切除甲状腺癌患者。　　

　　在选择试验中，超过97%的服用乐伐替尼的患者至少有一个治疗相关的不良事件(AE)，如高血压，腹泻，或虚弱，但没有报道致命出血。舒尼替尼和索拉非尼在不同类型癌症患者中均可引起严重的出血性并发症。这些发现表明，以VEGFR为靶点的TKI治疗与出血风险显著增加相关。同样，乐伐替尼是一种VEGFRTKI，但就我们的调查而言，乐伐替尼治疗ATC期间的严重出血事件还没有报道。　　

　　在这里，我们描述了一位接受颈部手术治疗ATC的患者，在乐伐替尼治疗复发性ATC手术后颈总动脉(CCA)破裂。　　

　　本病例报告提示乐伐替尼治疗颈部手术后局部复发的ATC肿瘤可导致致命出血。我们的病人被诊断为可能无法手术的间变性甲状腺癌下腔静脉癌期。然而，我们进行了手术和随后的化疗。完全切除被认为是ATC[21]良好结果的最重要因素，我们的患者希望接受包括手术在内的积极的治疗方法。术后给予乐伐替尼治疗复发性ATC肿瘤。随后，CCA破裂，停止对ATC的治疗。　　

　　包括乐伐替尼在内的抗血管生成TKI已经成为进展性和晚期耐辐射DTC的重要治疗手段。Takahashi等报道乐伐替尼对ATC患者有效。另一方面，大多数服用乐伐替尼的患者都有与治疗相关的AE。乐伐替尼，像其他靶向VEGFR的TKIs，如舒尼替尼和索拉非尼，也可能有出血的风险。然而，据我们所知，本报告是第一个描述乐伐替尼治疗ATC相关的严重出血事件的报告。　　

　　舒尼替尼和索拉非尼治疗各种类型的[18]癌症时发生高级别出血的风险为2.4%。VEGF对内皮细胞的存活很重要，因为它有助于维持微血管系统的结构和完整性。因此，阻断VEGFR可能会改变创伤后内皮细胞的可修复性和可再生性，从而增加出血的风险。　　

　　乐伐替尼和其他TKIs的区别在于其抑制FGFR-1的强大能力，这为阻断至少一种已建立的VEGF/VEGFR抑制剂耐药机制提供了潜在的机会。对FGFR-1的抑制可能包括乐伐替尼缩小肿瘤的机制。此外，抗血管生成TKI用于存在危险因素的患者，包括放疗、手术和肿瘤侵犯重要结构，通过损害新血管的生长和延迟伤口愈合，在气腹-消化道瘘的发展中发挥作用。在乐伐替尼诱导的强大VEGFR抑制作用下，患者颈部复发的肿瘤坏死，导致空洞形成，随后暴露并破裂CCA。　　

　　另一方面，我们的病人在颈部手术部位的颈动脉出现了动脉瘤，尸体解剖显示肿瘤侵犯颈动脉的外膜。外膜是动脉壁的最外层，它像一根硬管，可以防止血脑屏障破裂。手术切除颈动脉鞘导致对肿瘤侵入颈动脉外膜的保护减弱。　　

　　我们认为我们患者的CCA破裂是由以下因素引起的。手术切除CCA鞘使肿瘤浸润CCA的外膜，从而使乐伐替尼坏死复发的ATC。外膜的损伤导致动脉瘤的形成，并由于CCA的广泛暴露而破裂。　　

　　临床医生应该对术后复发的ATC肿瘤患者谨慎使用乐伐替尼，特别是在CCA周围剥离后，或者复发的ATC肿瘤靠近血管时。在这种情况下，即使是患有致命疾病的患者也应该得到关于可能发生致命出血的充分信息和咨询。　　

　　综上所述，乐伐替尼（仑伐替尼）可以有效缩小肿瘤，但颈部手术后复发的ATC患者出血风险可能较高。需要进一步的研究来阐明乐伐替尼治疗ATC的安全性和适应症。详情请扫码咨询：