奥希替尼/泰瑞沙治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

　　奥希替尼（泰瑞沙）是唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。进行荟萃分析以汇总已发表临床试验的混合结果，以评估奥希替尼的疗效和安全性。主要终点为总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和不良事件（AEs）。已经从11项研究中鉴定出3,086名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。对于未接受过EGFR-TKI致敏突变治疗的患者，总的疗效参数如下，6个月PFS 83％和12个月PFS 64％。

　　经过早期EGFR-TKI治疗后，具有T790M突变的晚期NSCLC的总体疗效参数如下：6-每月PFS为63％，以及12个月PFS 32％。EGFR阳性突变的EGFR‐TKI初治患者的PFS中位数往往比EGFR‐TKI预处理的同行患者更长。最常见的AE是腹泻和皮疹，其中合并发生率分别为44％和42％。奥希替尼是先前治疗的T790M突变阳性晚期NSCLC的有利治疗选择，也是未治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC的优选治疗。大多数患者对奥希替尼的耐受性良好。

　　表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，广泛分布于人表皮细胞和基质细胞中，并参与多种细胞内途径，例如促进增殖，侵袭或转移癌细胞的生长和肿瘤诱导的新血管形成的刺激。共NSCLC肿瘤的10-40％怀有EGFR增敏的突变，特别是EGFR外显子外显子19缺失和点突变21。因此，这些突变被认为是重要的治疗靶标晚期NSCLC。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过以下途径抑制肿瘤细胞的增殖与EGFR特异性结合，对晚期EGFR突变的NSCLC具有良好的治疗作用。

　　对随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析表明，第一线第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗的EGFR突变NSCLC患者比化疗患者的中位无进展生存期（PFS）更长（11.0对5.6个月）。与化疗相比，第二代EGFR-TKI 阿法替尼的治疗不可逆地抑制EGFR和其他ErbB家族靶标，显着改善了未经治疗的EGFR突变患者的PFS。长期以来，一直推荐将EGFR-TKIs吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼作为具有EGFR突变的晚期NSCLC的标准一线治疗方法。

　　尽管初始反应率令人印象深刻，但使用第一代或第二代EGFR-TKI治疗的患者通常在10-14个月后出现进展。的获得性抗性的出现还限制在EGFR突变的NSCLC患者的EGFR-TKI的长期疗效。EGFR-T790M突变的获得是最常见的耐药机制，占一线EGFR-TKIs进展的50-60％。T790M变体的存在降低了可逆的EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼与EGFR的三磷酸腺苷（ATP）结合袋结合的能力，从而降低了EGFR-TKI介导的下游信号传导抑制。克服这种耐药性的一种策略是应用不可逆的EGFR抑制剂。

　　临床前数据表明，不可逆的EGFR-TKIs 阿法替尼和达克替尼可以克服T790M突变引起的耐药性。然而，毒性相关的局限性阿法防止和奥希替尼从显示在临床试验中的抗致电阻效应。在使用第一代EGFR-TKI治疗后癌症进展的患者中，阿法替尼和达科米替尼的疗效不足10％，PFS少于4个月。鉴于用于抵抗T790M对第一代EGFR-TKIs治疗的T790M耐药性的第二代EGFR-TKIs的疗效和毒性有限，因此已经开发出第三代EGFR-TKIs。

　　奥希替尼是口服的第三代EGFR-TKI，可通过半胱氨酸-797残基和T790M或其他EGFR突变形成不可逆的共价键。奥希替尼选择性靶向EGFR致敏和T790M耐药性突变，同时仍保留野生型EGFR酪氨酸激酶。奥希替尼在临床前研究中深刻地诱导了异种移植和转基因小鼠肿瘤模型中的持续肿瘤消退。奥希替尼在具有持续性肿瘤消退的EGFR突变小鼠脑转移模型中也显示出令人印象深刻的中枢神经系统（CNS）活动。最近，一些临床试验评估了奥西替尼治疗NSCLC的效果。然而，这些研究主要是I期或II期临床试验和具有混合的结果。尚无关于评估奥希替尼疗效和安全性的荟萃分析。我们的研究综合了不同研究的结果，包括总缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），PFS和AE，以为更理想的奥希替尼临床使用提供更多客观数据。