奥希替尼/泰瑞沙耐药机制有哪些

　　在AURA的剂量递增阶段，在任何预先指定的奥希替尼（泰瑞沙）剂量水平上均未发现剂量限制性毒性。与奥西替尼对突变EGFR的选择性相对应，与第一代和第二代EGFR TKIs的历史数据相比，已报道的80 mg剂量的AURA和AURA2的“靶向”不良事件的发生频率和严重性大大降低。在AURA II期扩展中（N= 201），最常见的不良事件是腹泻（所有等级45％，1％3/4级），皮疹（所有等级40％，1％3/4级），皮肤干燥（所有等级21％，0％） 3/4级）和甲沟炎（所有级别20％，3/4级0％）。皮疹的发生率（所有等级42％，1％3/4级），腹泻（39％所有等级，1％3/4级），皮肤干燥（25％所有等级，0％3/4级）和在AURA2中报告了甲沟炎（所有等级为15％，3/4级为0％）。

　　在奥希替尼的临床试验中，间质性肺疾病/肺炎的发生率（N= 813）为3.3％，接受治疗的患者中有0.5％的结果为致命。如果确诊为肺炎，应永久停用奥希替尼。其他标签警告包括延长校正的QT间隔（QTc；大于500毫秒的0.2％），心肌病（记录在1.4％的患者中，有0.2％的病例是致命的）和胎儿毒性。

　　最近对包括奥希替尼在内的第三代EGFR TKIs的临床耐药途径的格局已开始显现。鉴于Cys-797残基对所有第三代抑制剂（以及第二代不可逆抑制剂）的共价结合至关重要，因此鉴定出破坏了不可逆药物结合的C797S体细胞突变并不奇怪。在22％（15/67）的无细胞的血浆DNAT790M通过数字微滴PCR。在所有可检测到的C797S情况下，T790M突变也持续存在于循环的无细胞DNA（cfDNA）中。有趣的是，与携带L858R的患者相比，Ex19del患者（30％，13/43患者）在疾病进展时的C797S更为常见。为了充分表征C797S的发病率，需要进行更大的研究;但是，很明显，这将代表奥希替尼耐药的主要机制。

　　进一步重要的是要注意，C797S突变可以与T790M存在于相同的等位基因上（顺式），也可以存在于不同的等位基因上。次生耐药性突变的等位基因背景可能与临床相关，因为据报道，在不同等位基因上带有T790M和C797S的体外EGFR突变细胞系对奥希替尼与第一代EGFR TKIs的组合保持敏感性。相反，尽管在这种情况下可能保留对西妥昔单抗的部分敏感性，但同一等位基因上T790M和C797S的共存赋予了对所有当前可用的EGFR TKI的抗性。

　　观察不到的可能是，在疾病进展时，尽管最初的EGFR致敏突变的数量增加了，但在AURA的最初T790M阳性患者中有48％（32/67）不再检测到T790M等位基因。这表明在奥西替尼施加的负选择压力下，T790M阴性克隆会产生耐药性，从而突显出肿瘤内异质性是奥希替尼单药临床疗效的有力障碍，并表明需要同时针对多个患者的前期联合治疗方案抵抗机制。

　　在临床奥希替尼进展时，也已经报道了使用第一代EGFR TKIs的先前发现，在T790M突变持续存在的情况下下游信号转导通路的重新激活以及对EGFR信号的持续有效抑制。到目前为止，已在患者样品中得到验证的信号旁路机制包括ERBB2 / HER2或MET的高水平扩增和BRAF（B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶）V600E的出现突变克隆。在获得的对第三代EGFR TKI抗性的细胞系模型中，已经报道了几种其他机制，包括NRAS突变和野生型NRAS或KRAS的扩增。

　　当与初始EGFR TKI联合使用时，观察到对MAP2K1（促分裂原激活的蛋白激酶激酶1-MEK1）/ MAP2K2（促分裂原激活的蛋白激酶激酶2-MEK2）抑制剂司美替尼（AZD6244）的敏感性增强。这些细胞抵抗模型。重要的是，已证明与第三代EGFR TKI WZ4002工具化合物同时使用有效的MEK1 / 2抑制剂曲美替尼可预防T790M依赖性和T790M依赖性机制在临床前模型中获得性耐药的发生，尽管可治疗耐药性肿瘤仅在T790M的情况下有效。如果您有需要购买奥希替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。