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对AZD9291奥希替尼耐药的非小细胞肺癌的突变谱分析

时间:2020-12-28 10:20 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  研究的患者均患有晚期肺腺癌,并通过二线或三线治疗获得了对奥希替尼(AZD9291)的耐药性。这些患者在奥西替尼治疗之前具有EGFR T790M突变,这已通过扩增难治性突变系统(ARMS)PCR或下一代测序(NGS)证实。抗奥希替尼治疗后,通过穿刺针活检收集肿瘤组织。从福尔马林固定石蜡包埋材料的15×5 um切片切片中提取DNA,然后进行NGS。分析了遗传变化。在用奥希替尼治疗中位缓解9.6–11.0个月后,肿瘤不可避免地会进展。虽然很多研究已经完成,抵抗的分子机制尚未完全明了

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  下一代测序(NGS)是一种经济高效的技术,能够同时筛选多个基因。如今,它通常用于对具有肿瘤组织或血浆的突变肿瘤基因进行测序,以鉴定和分类分子亚型,从而解决其类别中对新药物靶标的未满足需求。对奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI的耐药机制极为复杂,并且各研究中报道的突变位点或突变率的结果差异很大。表型转化,EGFR新点突变,途径激活或靶标丢失是最有可能的。大多数研究报告称,在开始奥希替尼治疗后,有20–30%的患者发生了C797S突变。EGFR C797S突变赋予了对第三代EGFR-TKI的抗性。在患有第三代EGFR-TKI治疗失败的患者的肿瘤标本中,已鉴定出C797S突变是顺式还是反式与T790M突变。反式的C797S和T790M突变对第一代和第三代EGFR-TKI敏感,但在顺式上它们将对所有耐药。因此,在对第三代EGFR-TKI产生抗性后引发突变的驱动基因至关重要。

  共研究了9位中国患者,其中5位女性和4位男性,年龄51-89岁。在用奥希替尼治疗进展后,进行了芯针活检并进行了下一代测序。9名患者具有62个点突变,2个改变的基因拷贝,2个扩增和1个EML4-ALK基因融合。在该队列研究中未发现MET或HER2扩增。9例患者仍保留了最初的EGFR 19 del或L858R激活突变,而其中7例保留了EGFR T790M突变。在这7例患者中,有5例具有继发性EGFR C797S和/或C797G突变,均发生在具有T790M突变的同一等位基因中。所有患者均根据NGS的遗传结果和患者的表现状况接受靶向治疗,化学疗法或最佳支持治疗(BSC)。

  EGFR C797S / G突变和出现在同一等位基因上且具有EGFR T790M突变的同一突变是最常见的突变特征,在中国NSCLC患者对奥希替尼的耐药性中起关键作用。丢失T790M突变并保持EGFR激活突变的肿瘤细胞可能受益于第一代EGFR-TKI治疗。奥希替尼治疗前有9个点突变,对奥希替尼耐药后增加到22个点突变。以上2例患者接受了吉非替尼治疗,其中1例病情稳定3个月,另一例刚刚开始。的EML4-ALK融合突变率低,同时具有EGFR L858R,T790M突变和C797G突变,接受克唑替尼治疗,但进展1个月。他接受培美曲塞治疗2个周期,并证实有部分反应。

  受试者具有较高的MAF EGFR EXON21,19 del,TP53,T790M和C797G突变,并且对吉非替尼联合奥希替尼耐药,但顺铂联合培美曲塞化疗可使病情稳定。受试者#7具有EGFR C797S(2389 T> A,2390 G> C)突变,并接受厄洛替尼,奥希替尼,和西妥昔单抗,但在2个月内进展,并在6个月后死亡。受试者#8具有EGFR 19 del和T790M及C797S / G突变,接受BSC治疗并在6个月后死亡。其他3例患者在2017年12月15日的最后一次随访中接受了化疗或BSC。现在奥希替尼的仿制药价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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