奥希替尼（泰瑞沙）是一种口服的，有效的，不可逆的EGFR-TKI并抑制激酶EGFR敏感突变和T790M抗性突变。奥希替尼用于EGFR T790M阳性NSCLC的二线治疗与61％的缓解率和9.6个月的PFS相关。但奥希替尼电阻的机理复杂得多。第三代EGFR-TKIs（WZ 4002，罗西替尼，奥希替尼）具有嘧啶结构，并在ATP结合口袋处与EGFR Cys797共价键。Cys797点突变（C797S / G / R）拦截第三代EGFR-TKI的共价在ATP结合口袋，这导致耐药性结合Cys797。报告了15例奥美替尼进展后的NGS患者的结果：6/15例获得了C797S突变，5/15例保持了T790M突变但未获得C797S突变，4/15例失去了T790M突变。在我们的结果中，所有5个获得性C797S / G突变，患者仍维持EGFR T790M突变，并且C797S / G和T790M突变位于同一等位基因中。在体外研究中，具有C797S突变但无T790M突变的肿瘤细胞仍然对基于喹唑啉的EGFR抑制剂（如吉非替尼或厄洛替尼）敏感，而具有T790M突变的EGFR C797S反型仍对第一代和第三代EGFR组合敏感-TKI和顺式对所有当前EGFR抑制剂。
表皮生长因子受体（EGFR）的激活触发抗凋亡信号传导，增殖，血管生成，侵袭和转移，从而导致NSCLC的发展和进展。酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）对EGFR的抑制作用增强了肿瘤反应，延长了患者的生存期。获得性耐药最终会发生，有大约9-13个月无进展生存期（PFS）。作为EGFR的第二个突变，在790位氨基酸（T790M）处的蛋氨酸被苏氨酸取代是最常见的抗药性机制，在疾病发展后超过50-60％的患者的肿瘤细胞中被检测到。这种突变增强了ATP亲和力，并降低了ATP竞争性可逆EGFR-TKI与EGFR酪氨酸激酶结构域结合的能力，这导致癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼具有抗性。
在耐奥希替尼的NSCLC患者中也报道了HER2或MET扩增。EGFR T790M突变和HER2扩增似乎是互相排斥的，而MET扩增具有或不具有EGFR T790M突变。据推测，肿瘤的异质性，HER2，或MET亚克隆启动的独立通路的肿瘤进展。有2名患者获得了低MAF PIK3CA突变；1名患者获得了NOTCH3，IGF1R和PIK3B突变。这些点突变都与奥希替尼的使用有关，并且可能与耐药性有关，需要进一步研究以寻求克服它的新方法。小细胞肺癌转化在对EGFR-TKIs治疗耐药的NSCLC患者中很少见。它可能在第一代/第二代/第三代EGFR-TKIs治疗之前就已存在。因此，在对第三代EGFR-TKIs产生抗药性后，对于SCLC转化的诊断，再活检至关重要。
在我们的研究中，有2例患者在奥希替尼治疗前后接受了NGS的检测。奥希替尼治疗前有5个点突变，不包括EGFR激活突变和EGFR T790M突变。在对奥希替尼耐药后，发现除了T790M突变和WSCD2突变外，还有16个新的点突变。这种现象表明，启动EGFR-TKIs治疗的路线越多，发生点突变的可能性就越高。这2例患者接受了吉非替尼治疗；1例病情稳定3个月。
研究表明，第一代EGFR-TKI可用于失去T790M突变但维持EGFR 19 del或L858R激活突变的患者。1名患者的EML4-ALK基因融合率低（0.9％），EGFR 19 del（2.8％），T790M（4.6％）和C797G（2。（6％）突变并用克唑替尼治疗并在1个月内进展，但此后对化疗有反应。EML4-ALK基因融合的肿瘤细胞可能过低。T790M和C797S或C797G突变MAF，并且对第一代和第三代组合具有抗性。因此，在新药可以克服之前，化学疗法是治疗T797M突变的顺式C797S/G的最佳方法。现在奥希替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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