奥希替尼/泰瑞沙暴露量

　　奥希替尼是第三代不可逆的口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，它能有效选择性地抑制EGFR-TKI增敏作用和EGFR-T790M，并已被证明对非小细胞肺癌(NSCLC)中枢神经系统转移有疗效。在这项I期研究中，我们评估了正常肾功能(NRF)和严重肾功能损害(SRI)对实体瘤患者奥希替尼药代动力学(PK)的影响。　　

　　A部分:NRF(肌酐清除率[CrCL]≥90mL/min)和SRI(CrCL<30mL/min)患者接受单次口服奥希替尼80mg，并对标准PK进行评估。B部分:对SRI患者进行3个月的治疗，以获得符合临床要求的安全性数据。几何平均奥希替尼血药浓度在SRI患者(n=7)高于NRF患者(n=8)，且具有高度可变。基于Cmax和血药浓度-时间曲线下面积，奥希替尼暴露量分别是SRI患者和NRF患者的1.19倍(90%CI:0.6，2.0)和1.85倍(90%CI:0.9，3.6)，但CrCL和暴露量之间没有明显的相关性。　　

　　奥希替尼连续给药80mg12周后，未发现新的安全信号。本研究和其他奥希替尼I期、II期和III期临床研究(探索性人群PK分析)汇总的PK参数显示，CrCL和总清除率之间的相关性极小。总之，对于患有SRI的患者，奥希替尼不需要调整剂量。　　

　　奥希替尼是第三代不可逆的口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效选择性地抑制EGFR-TKI增敏(EGFRm)和EGFRT790M，已被证明对非小细胞肺癌(NSCLC)中枢神经系统转移有疗效。　　

　　奥希替尼目前在84个国家批准，用于治疗局部晚期或转移性患者表皮生长因子受体T790M突变检测——积极的非小细胞肺癌，和75年国家作为第一线治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的肿瘤有EGFR外显子19删除或p.Leu858ArgEGFR突变(国家地理的变化)。　　

　　在EGFRm非小细胞肺癌患者中，单次或多次给药后，奥希替尼暴露量、最大血浆浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)随剂量比例从20mg/天增加到240mg/天。奥希替尼的平均半衰期为~48小时，观察到的谷值表明，通常在给药15天后达到稳定状态，这与单剂量药代动力学(PK)一致。　　

　　这两种代谢物都具有潜在的活性；然而，它们的循环水平均为奥希替尼的10%左右。在一项14C-奥希替尼质量平衡研究中，单次口服20mg剂量后，68%的剂量在粪便中消失，14%在尿液中消失，不变的奥希替尼只占不到2%(0.8%在尿液中，1.2%在粪便中)。在肝损伤研究中，奥希替尼暴露不会因轻度或中度肝损伤而增加(儿童Pugha或B)。　　

　　尽管奥希替尼的排尿量很低，而且肾脏损害预计不会对奥希替尼的PK产生重大影响，但已经观察到严重的肾脏损害(SRI)会影响许多主要不是通过肾脏消除的化合物的暴露。　　

　　在之前的人口PK奥希替尼（泰瑞沙）分析在593例有轻度肾功能损害(肌酐清除率(CrCL)60-254<90毫升/分钟)，中度患者肾功能损害(CrCL30到<60毫升/分钟)，五个严重肾功能损害患者(CrCL15到<30毫升/分钟)和502肾功能正常的患者(NRF；CrCL≥90mL/min)、奥希替尼暴露情况相似。在奥希替尼临床试验，这部分人口PK分析，SRI(n=5)患者的数据非常有限，在这个临床研究的起始，这是更低(n=3)。　　

　　正如奥希替尼可能使用遭受不同程度的肾功能损害的患者，重要的是定义奥希替尼PK的影响，以确定是否有必要发展建议和剂量调整，从而确保适当使用。在这里，我们报告的结果部分(单剂量PK应承担的阶段)和B部分(持续给药12周的安全阶段SRI)患者一个三部分的第一阶段试验。详情请扫码咨询：