背景:内质网(ER)应激与各种肾脏疾病的发展有关。因此,使用药物抑制内质网应激可能是一种很有前景的治疗方法。我们假设Febuxosta非布司他是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,可以通过上调SIRT1(沉默交配型信息调节2同源物1)-AMPK(AMP活化蛋白激酶)-HO-1(血红素加氧酶-1)/硫氧还蛋白来抑制内质网应激表达。
方法:我们检查了非布司他Febuxosta对化学诱导剂、衣霉素和非化学制剂(如血管紧张素II、醛固酮、高糖和肾小管细胞中的白蛋白)诱导的ER应激的影响。我们使用单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾脏疾病小鼠模型进一步检查了非布司他Febuxosta的体内作用。通过蛋白质印迹分析和免疫组织化学染色测量内质网应激的表达。
结果:非布司他Febuxosta抑制了衣霉素和非化学试剂诱导的ER应激,如抑制GRP78(葡萄糖相关蛋白78)和p-eIF2α(磷酸特异性真核翻译起始因子2α)表达增加所示。非布司他Febuxosta的抑制作用是通过上调SIRT1-AMPK随后诱导HO-1和硫氧还蛋白来介导的。在UUO的动物模型中,非布司他Febuxosta降低了UUO诱导的ER应激,该应激通过用SIRT1抑制剂(sirtinol)和AMPK抑制剂(化合物C)预处理而消除。
结论:非布司他Febuxosta可通过上调SIRT1-AMPK-HO-1/硫氧还蛋白的表达来抑制各种内质网应激诱导剂引起的内质网应激。靶向这些通路可能是在过度ER压力下治疗肾脏疾病的可能方法之一。详情请扫码咨询:
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