劳拉替尼Lorlatinib在经过大量预处理的ALK和ROS1阳性患者中的有效性

　　我们来自真实世界治疗的数据证明了劳拉替尼在大部分经过大量预处理的ALK或ROS1重排患者中的疗效。ALK阳性患者（n =14）的RR为42.4%，与II期研究16以及亚洲国家和美国扩大准入计划的结果相当。与这些研究相反，RR不受既往TKI数量的影响，与相应的I/II期研究相比，ROS1阳性患者的RR(84.6%)也显着更高。　　

　　大脑是ALK和ROS1阳性NSCLC的常见进展部位，3年后影响近60%的患者。在克唑替尼难治的情况下，艾乐替尼、布加替尼和色瑞替尼的颅内RR介于35%和73%之间。根据基线时BM的存在与不存在，劳拉替尼在12个月后的脑进展率分别为22与克唑替尼后的9%，以及⩾1第二代ALK-TKI后的23与12%。尽管在我们的调查中未单独评估BM，但报告的BM患者的RR较高（62.5%对35.7%)表明颅内疗效高。与已发表的文献相反，大脑也代表了进入EAP时患有BM的患者最常见的进展部位(75.0%)，而没有BM的患者没有颅内进展。由于这些不均匀的结果，无法从我们的数据集中确定劳拉替尼的明显脑保护作用。LMC代表了BM的一种难以治疗的表现，大多对标准治疗无效，并且预后不佳。在这种情况下，病例系列表明即使在先前的ALKTKI治疗失败后，使用有效的靶向治疗也具有很高的疗效。LMC在NSCLC中的普遍患病率估计在3%到5%之间25分子改变亚组的显着增加，受益于靶向治疗带来的更长生存期。在我们的研究中，25%的LMC患者可能代表了更多的患者，即使对于这一特殊人群，20显示出77.8%的有希望的RR。　　

　　ALK和ROS1患者的中位PFS达到8.0个月，分别为7.1和11.0个月，这与I/II期研究报告的ALK和ROS1亚组的PFS分别为7.3和8.5个月一致。几乎一半的PD患者（14名患者，41.2%）在进展后继续治疗，并导致TTF显着增加13.0个月。鉴于目前正在进行的临床反应，在PD之后继续治疗代表了分子改变的NSCLC患者的既定选择，并已被证明是有益的。因此，回顾性数据表明，这些患者可能代表了总体预后较好的亚组。　　

　　在分子驱动疗法时代，在ALK和ROS1阳性NSCLC中提供顺序靶向治疗选择，通过重复活检重新表征肿瘤已成为既定程序，并在常规设置中在50%的患者中进行。G1202R溶剂前沿突变与第一代和第二代ALKTKI的临床耐药性相关，但可能对劳拉替尼敏感。G2032R突变代表了ROS1患者的类似情况。本研究的可用分子数据证实了劳拉替尼对两种溶剂前沿突变的临床疗效，而PFS和TTF明显降低，复合突变的证据。此外，TP53突变与3.7的显着降低的PFS相关与10.8个月相比。由于基于TP53状态的初步诊断后OS的差异更加明显（42.2个月与88.9个月），这些改变可能代表TKI抵抗的内在模式。在这方面，几项研究已经确定了TP53突变，无论是在诊断时出现还是在疾病进展时获得，都可以作为ALK阳性NSCLC的预测和预后生物标志物。据我们所知，我们的研究是第一份将这些结果的有效性也转移到劳拉替尼治疗的报告，表明TP53突变对PFS和OS产生负面影响，而与TKI无关。　　

　　在后续TKI进展后重新暴露于一线TKI是否可能有益仍然是一个悬而未决的问题。在我们的研究中，劳拉替尼后接受另一种TKI的患者的PFS2比接受化疗的患者短。然而，选择偏倚可能是一个重要的混杂因素，因为随后接受TKI的患者可能被判断为不适合化疗，并且没有报告劳拉替尼后PS的数据。迄今为止确定的耐劳拉替尼化合物突变中的很大一部分对早期TKI不敏感。因此，在没有仔细进行分子分析的情况下重新暴露表明对第一代或第二代TKI的敏感性必须谨慎对待。因此，患者可能会从化疗中获益更多。　　

　　我们研究中报告的AE发生率远低于各自临床试验中的发生率，这可能是由于日常报告不够严格。然而，由于患者并未根据专门的研究方案进行治疗，因此可能会先发制人地使用剂量调整来避免（更严重的）AE。值得注意的是，5名AE相关治疗停止的患者中有2名因精神疾病而停止，其他ALK或ROS1-TKI的影响尚未报告。尤其是BM（例如在边缘系统旁边）和LMC可能易患精神科AE。在这方面，对大多数有症状的BM患者先前的脑部放疗和类固醇已被描述为潜在的触发因素。尽管与劳拉替尼给药的生物学联系尚不确定，但非常需要提前识别有风险的患者，因为这些AE对患者的生活质量有重大影响，可能需要停止高效治疗。　　

　　由于其回顾性设计，本研究存在一定的局限性。ALK融合变体已被证明会影响TKI的反应和存活，但未进行常规评估，因此不可评估。另一方面，在所有参与中心的实验室和通过德国病理学会质量管理倡议(QuIP®)，因此可以认为结果是一致且可靠的。患者在临床试验之外的有效护理标准内接受治疗，影像间隔不同，可能会导致PFS偏倚，并且影像学并不常规使用RECIST评估进行。在这条线中，颅内和颅外反应没有单独评估，也没有从我们的队列中报告。尽管如此，并且特别考虑到这些局限性，越来越多的证据表明，来自现实生活队列的放射学结果可能与RECIST定义的研究队列相当。几乎每个EAP的特殊患者特征都会导致一个重要的限制。来自现实世界实践的数据表明，在从一种治疗方法过渡到另一种治疗方法的过程中，患者大量流失。最近报道的FLAURA试验在EGFR突变NSCLC中比较了奥希替尼和厄洛替尼，表明22%的PD患者未接受任何二线治疗，46-49%未接受三线治疗。因此，包含在EAP中的患者代表了一个明确的积极选择的人群，并且在OS方面应该考虑不朽时间偏差。必须谨慎对待结果，不得将结果转化为一般人群。Lorlatinib详情请扫码咨询：