ibrutinib和venetoclax维奈托克之间存在有效的协同作用

　　在Ahn等人进行的一项为期5年的随访研究中，依鲁替尼单药治疗复发性CLL的总体缓解率(ORR)在治疗早期为83%，但随着治疗时间延长增加到95%；这包括少数持续淋巴细胞增多的患者，但没有患者在接受依鲁替尼治疗24个月后达到MRD阴性缓解。在另一项研究中，venetoclax单药治疗复发性低危CLL的ORR为82%，10%的患者达到CR。Stilgenbauer等人报告了venetoclax单药治疗del(17p)CLL的MRD反应2212个月时PB中30%MRD为阴性，但用于确认的BM数据有限。已在套细胞淋巴瘤中研究了依鲁替尼加维奈托克的组合，第16周的ORR为71%，12个月时的无进展生存率为75%，比该适应症中依鲁替尼或维奈托克单一疗法报告的结果要好得多。　　

　　在类似患者群体中进行12个月的联合治疗后，依鲁替尼加venetoclax的当前结果令人鼓舞，89%的患者对治疗有反应，51%的患者在BM恢复不完全的情况下达到CR或CR。此外，36%的患者在联合治疗12个月后实现了MRD阴性缓解，这在依鲁替尼单药治疗中很少见，并且发生在少数接受维奈托克治疗的患者中。在MURANO（Venetoclax加利妥昔单抗与苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL的比较）研究中，194名复发性CLL患者接受了venetoclax加利妥昔单抗治疗，ORR为93.3%，CR率为26.8%；在第9个月观察到27.3%的MRD阴性BM。　　

　　先前的报告表明，无论采用何种疗法来获得缓解，通过多种疗法（包括化疗、免疫疗法和移植）在CLL中实现MRD阴性与无进展生存期和总生存期的改善相关。在CLARITY研究中，依鲁替尼加venetoclax似乎可以有效地在14个月前对CIT难治和/或先前接受过idelalisib治疗的CLL患者实现PB和BM的MRD根除，而不管预后特征如何，例如染色体del(17p)或免疫球蛋白突变状态。在CLARITY中，只有一名患者出现进展，所有患者在最后一次随访时均存活。　　

　　依鲁替尼与venetoclax的组合在复发性和难治性CLL中具有良好的耐受性。与单独使用任一药物的已发表数据相比，该组合没有显着的额外AE。特别是，联合用药的TLS发生率为50名患者中的1名(2%)，与剂量增加前venetoclax单药治疗的56名患者中的10名(18%)相比有利，但与1名(2%)的患者相似60名患者在开始增加剂量时。在III期试验中，当venetoclax与利妥昔单抗联合使用时，194名患者中有6名(3.1%)出现TLS。因此，随着venetoclax剂量逐渐增加和仔细监测，TLS是可控的，即使当venetoclax与依鲁替尼联合使用时也是如此。使用该组合观察到的其他AE与单独使用任一种药物时的预期一致，包括瘀伤和出血（见于依鲁替尼）和中性粒细胞减少症（见于venetoclax）。有两种疑似意外的严重不良反应：天疱疮（3级）和腹痛（3级）。大多数其他AE是可控的，无需延迟或永久停止任一治疗。　　

　　这是针对复发性CLL中观察到的关键病理生理学途径的两种疗法组合的初步描述，即依鲁替尼的BCR相关信号传导和通过Bcl-2的venetoclax靶向的细胞凋亡。依鲁替尼和venetoclax在CLL中均具有活性，可提高生存率；然而，作为单一疗法，目前这两种疗法都被给予直至疾病进展。我们已经证明了有希望的疗效，表明ibrutinib和venetoclax维奈托克之间存在有效的协同作用，可诱导具有可控副作用的MRD阴性反应。观察到很大比例的患者经历MRD阴性缓解表明这种组合可以在有限的时间内给予，然后在患者达到深度缓解后停止。在将MRD指导的方法用于更大的III期试验之前，这一观察是至关重要的。这种组合是否会导致这些患者中的一部分患者的疾病永久根除还有待观察。详情请扫码咨询：