我们之前曾报道过来那替尼neratinib单药治疗和来那替尼neratinib加卡培他滨5的疗效结果在进行性中枢神经系统疾病的情况下。我们在来那替尼neratinib单药治疗的进展性脑转移患者中表现出中等活性(CNSORR8%),但在来那替尼neratinib加卡培他滨治疗的患者中反应率更高(CNSORR49%)。在这里,我们报告了在切除脑转移前接受来那替尼neratinib治疗的探索性队列的结果,以更好地了解来那替尼neratinib穿透CNS的程度。
我们发现与有限数量的样本中的血浆相比,CSF中的来那替尼neratinib浓度可以忽略不计,尽管检测限足够,但无法使用MALDIMSI测量实质CNS样本中的水平,尽管能够使用LESAMS/MS测量一个样本中的水平。然而,尽管在单个实质样本中发现来那替尼neratinib的CSF浓度较低且存在异质性水平,但患者可能已从治疗中受益,其中2名患者的CSF来那替尼neratinib浓度<1.50ng/mL,但仍继续接受研究治疗13个和超过75个周期。
对来自一名患者的手术组织的分析显示,来那替尼neratinib的浓度范围为0.1–1μM,提供的水平远高于IC50为17nM的来那替尼neratinib(与Puma的个人交流)。值得注意的是,该研究队列中患者的腹泻事件与之前报告的相似,并且在随后的队列中对这些事件的预防变得更加积极,以减轻这种充分描述的毒性。
尽管在某些患者中具有潜在疗效,但我们发现来那替尼neratinib的CSF水平可忽略不计(以及具有可评估实质样本的一名患者的异质水平)的一个可能原因是,来那替尼neratinib可能仅穿透被破坏的血脑屏障(或血-CSF屏障)并且CSF水平不一定反映CNS渗透,导致CNS水平和CNS活动之间可能存在不一致。事实上,有多种药物对完整BBB的渗透很小,但具有中枢神经系统活性,并支持最近美国临床肿瘤学会(ASCO)-癌症研究之友(FOCR)的建议,以鼓励更广泛地纳入脑血管病患者。转移到临床试验
尽管CNS浓度低,但作为支持渗透到已建立的脑转移灶的潜在初步证据,有人提出来那替尼neratinib在HER2阳性脑转移瘤的临床前PDX模型中的药效学作用,以及肿瘤消退的证据,作为单一疗法和与ado-trastuzumabemtansine(TDM1)联合使用。此后,我们启动了TBCRC022研究的另一个队列,该队列将测试来那替尼neratinib和TDM1联合治疗进展性HER2+乳腺癌脑转移患者。
与我们在单个脑转移样本中发现不同药物水平的发现类似,在开颅手术前短暂的术前暴露后测试时,其他组也显示了不同浓度的拉帕替尼(一种不同的HER2酪氨酸激酶抑制剂)在乳腺癌脑转移中的浓度。有趣的是,在其他化疗或靶向药物的临床前模型中,脑转移渗透的程度并不直接根据肿瘤大小而变化;相反,肿瘤大小以外的因素似乎也会导致血液肿瘤屏障的破坏。
也有可能是我们用于检测CSF中来那替尼neratinib浓度的测定不够灵敏,或处理不当,尽管在相应的血浆样本中检测到的水平较高,这使得这种可能性较小。我们的研究设计不允许我们确定来那替尼neratinib的中枢神经系统穿透能力是否在开颅手术后进化,在术后治疗的较长时间“维持”部分实现了改善/更高水平。同样重要的是要注意,我们的探索性和描述性分析无法确定谁可能从手术前和手术后的来那替尼neratinib中受益,谁会从单独的开颅手术中受益。
我们在队列2中的发现突出了从基于CNS的试验中整合和解释基于组织的分析的挑战。未来,继续纳入新的成像研究和基于组织的分析可能会进一步了解药物在完整和破坏的BBB中的渗透。此外,人脑转移衍生的PDX和类器官临床前模型的可用性越来越高,在评估和优先考虑将新治疗方案引入临床方面具有巨大潜力。未来的研究应该继续整合和探索这些问题,尽管我们的小型研究强调了这项工作的执行和解释方面的挑战,以及仔细和深思熟虑的科学合作的先决条件。详情请扫码咨询:
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