背景与目的：依鲁替尼ibrutinib用于治疗慢性淋巴细胞白血病和其他淋巴系统恶性肿瘤。这项工作的目的是开发依鲁替尼ibrutinib及其二氢二醇代谢物的群体药代动力学模型，以量化个体间和个体内的药代动力学变异性，评估几个协变量对依鲁替尼ibrutinib药代动力学参数的影响，并检查暴露与临床之间的关系。
方法：接受依鲁替尼ibrutinib治疗的患者被纳入研究并随访2年。在纳入后的第1至12个月采集药代动力学血样。使用超高效液相色谱串联质谱法评估依鲁替尼ibrutinib和二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib浓度。使用NONMEM7.4版开发了群体药代动力学模型。
结果：总共89名患者和1501种血浆浓度被纳入药代动力学分析。最好的模型由每个分子的两个隔室组成。吸收由连续零一阶过程和滞后时间描述。依鲁替尼ibrutinib被代谢成二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib或通过其他消除途径排出体外。添加了给药隔室和二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib中央隔室之间的链接以评估高首过肝脏代谢。依鲁替尼ibrutinib的清除率分别具有67%和47%的个体间和个体内变异性，而二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib的清除率分别具有51%和26%的个体间和个体内变异性。在携带一份细胞色素P4503A4*22变体的患者中观察到的依鲁替尼ibrutinib暴露量显着更高（1167ng.h/mLvs743ng.h/mL。h/mL，分别为p=0.024）。
然而，在PK模型中没有发现对依鲁替尼ibrutinib或二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib暴露有临床相关影响的协变量。对该模型进行了外部评估。临床结果表示为治疗开始后1年继续或停止依鲁替尼ibrutinib治疗。由于毒性而停止治疗的患者的依鲁替尼ibrutinib曲线下面积显着更高（p=0.047）。在慢性淋巴细胞白血病患者中，未发现因疾病进展而停止治疗与依鲁替尼ibrutinib曲线下面积之间存在关联。对于所研究的7名套细胞淋巴瘤患者，观察到疾病进展与依鲁替尼ibrutinib低暴露之间存在关联趋势。在PK模型中未发现对依鲁替尼ibrutinib或二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib暴露有临床相关影响的协变量。对该模型进行了外部评估。
临床结果表示为治疗开始后1年继续或停止依鲁替尼ibrutinib治疗。由于毒性而停止治疗的患者的依鲁替尼ibrutinib曲线下面积显着更高（p=0.047）。在慢性淋巴细胞白血病患者中，未发现因疾病进展而停止治疗与依鲁替尼ibrutinib曲线下面积之间存在关联。
结论：我们提出了第一个同时描述依鲁替尼ibrutinib和二氢二醇-依鲁替尼ibrutinib浓度的群体药代动力学模型。估计了较大的个体间变异性和显着的个体内部变异性，并且无法用任何协变量来解释。由于在治疗的第一年内发生不良事件，较高的依鲁替尼ibrutinib血浆暴露与停止治疗有关。应进一步研究套细胞淋巴瘤患者疾病进展与依鲁替尼ibrutinib暴露之间的关联。详情请扫码咨询：
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