卡博替尼Cabozantinib是一种有效的RET抑制剂

　　在这项针对进展性、转移性MTC患者的III期EXAM试验的更新分析中，没有达到改善OS的次要终点。与安慰剂相比，卡博替尼（Cabozantinib）的中位OS长5.5个月，但这并没有达到统计学意义。在OS、PFS和ORR的探索性分析中，卡博替尼（Cabozantinib）似乎在RETM918T阳性患者中比在RETM918T阴性患者中更有效。对于RETM918T阳性患者，卡博替尼（Cabozantinib）的中位OS为44.3个月，而安慰剂为18.9个月。　　

　　在该试验的主要分析中，达到了改善PFS的主要终点。卡博替尼（Cabozantinib）的中位PFS为11.2个月，而安慰剂为4.0个月（HR，0.28；95%CI，0.19–0.40；P <0.001）。RETM918T阳性患者与RET相比具有更长的PFS和更高的ORRM918T阴性患者。OS结果似乎与PFS一致，但由于样本大小而受到限制。该试验设计为将OS的合理功效(80%)作为次要终点，前提是根据研究规模，卡博替尼（Cabozantinib）治疗产生了很大的益处（增加50%）。由于MTC相对罕见，因此设计试验假设更适度但与临床相关的OS益处的可行性是不切实际的。此外，后续全身抗癌治疗的使用（卡博替尼（Cabozantinib）组38%的患者与安慰剂组50%的患者）也可能影响OS结果。　　

　　尽管这些是探索性数据，但携带RETM918T突变的患者的OS结果具有临床意义。RETM918T与散发性疾病患者较差的预后和遗传性疾病患者疾病发展最快的过程相关。RETM918T阳性肿瘤患者对卡博替尼（Cabozantinib）的反应优于RETM918T阴性肿瘤患者的机制尚未确定。然而，卡博替尼（Cabozantinib）的作用机制和RET的生化影响M918T突变提供了对潜在病因的深入了解。可能的影响因素包括RET信号突变的影响，及其对卡博替尼（Cabozantinib）抑制的敏感性。RET激酶域中的M918T突变已显示增加其催化活性。RETM918T和其他RET同种型之间下游信号传导的差异也已被注意到，包括增强的RAS信号通路激活。M918T异构体的高催化活性及其在关键下游途径中激活信号的强大能力可能会促进对RET的更高“致癌基因成瘾”对RET抑制的敏感性更高。卡博替尼（Cabozantinib）是一种有效的RET抑制剂，包括野生型和M918T亚型。　　

　　与卡博替尼（Cabozantinib）组相比，随机分配到安慰剂组的RETM918T阳性和RETM918T阴性患者之间的OS差异不太显着（<3个月），尽管之前报道过RETM918T与不良预后相关。这可能归因于EXAM研究中的所有患者在研究开始时都患有晚期进行性疾病。　　

　　目前的分析结果表明，携带体细胞RETM918T突变的肿瘤的鉴定可能是进行性MTC的预测生物标志物，但这需要确认和验证。此外，确定临床环境中的RET突变状态也存在挑战。测序存在技术限制，突变可能仅存在于某些病变或晚期疾病阶段。鉴于这些警告以及卡博替尼（Cabozantinib）在RETM918T阴性组中在PFS和ORR方面的活性，不应仅根据肿瘤基因型将进行性MTC患者排除在卡博替尼（Cabozantinib）治疗之外。　　

　　对于接受卡博替尼（Cabozantinib）治疗的患者，更新后的安全性数据中没有出现新的或意外的信号，其中一些患者仍接受长期治疗——25%的患者接受卡博替尼（Cabozantinib）治疗超过2年。大多数患者进行了剂量减少，表明通过适当的剂量减少和AE管理，患者可以维持卡博替尼（Cabozantinib）的长期治疗。卡博替尼（Cabozantinib）在MTC中的研究仍在继续，包括一项比较140毫克胶囊起始剂量与60毫克片剂起始剂量的试验。本研究还将评估RETM918T状态与临床活动的关系。　　

　　总之，在EXAM试验对OS的最终分析中，没有达到OS的次要终点。与安慰剂相比，在有记录放射学进展的转移性MTC患者中，观察到卡博替尼（Cabozantinib）的OS增加了5.5个月，无统计学意义。在亚组中，在RETM918T阳性患者中观察到最大的OS益处。延长治疗后，卡博替尼（Cabozantinib）的安全性与主要分析中报告的一致。详情请扫码咨询：