nintedanib尼达尼布在SSc-ILD患者中的安全性和耐受性特征

　　我们使用SENSCIS试验的数据来描述nintedanib在SSc-ILD患者中的安全性和耐受性特征。尼达尼布在SSc-ILD患者中的不良事件特征与在IPF患者中观察到的一致，腹泻是最常见的不良事件。其他胃肠道不良事件（恶心、呕吐和腹痛）和体重减轻在接受尼达尼布治疗的患者中也比安慰剂更常见。　　

　　SSc通常与胃肠道问题有关，例如食管动力障碍、胃食管反流病、大便失禁和小肠受累。7在nintedanib和安慰剂组中，SENSCIS试验中报告的胃肠道不良事件比IPF患者的INPULSIS试验更频繁。然而，在SENSCIS中，因腹泻而永久停用尼达尼布的患者比例与INPULSIS中的尼达尼布治疗患者相似（分别为6.9%和4.4%）。值得注意的是，胃肠道不良事件在有易感性的患者中并不常见，这表明潜在的胃肠道疾病不应妨碍患者接受尼达尼布治疗。由于胃肠道不良事件而永久停用尼达尼布的低比率表明，在SENSCIS试验中向研究人员提供的不良事件管理建议可有效管理这些事件，应在临床实践中实施，以帮助维持患者接受治疗。　

　　在基线时，SENSCIS试验中几乎一半的患者正在服用霉酚酸酯，这可能与胃肠道不良事件有关。先前的分析表明，尼达尼布的不良事件概况（包括腹泻患者的比例）在使用霉酚酸酯的亚组之间大体相似，并且在服用霉酚酸酯的尼达尼布治疗患者中永久停止治疗并不常见，但需要注意的是基线时服用霉酚酸酯的患者在进入试验前至少耐受了6个月。　　

　　在IPF患者中，SENSCIS试验中接受尼达尼布治疗的患者至少减少一次剂量的比例高于INPULSIS试验（40.6%对27.9%），而过早停用试验药物超过52周的比例较低（19.4%对24.5%）。正如在INPULSIS试验中观察到的那样，无论剂量调整如何，尼达尼布治疗患者的FVC下降率相似，这表明用于管理不良事件的剂量调整并未降低尼达尼布在减少ILD进展方面的功效。然而，由于这些亚组是根据治疗期间进行的剂量调整来定义的，因此不应将这一观察结果误解为意味着患者应以每天两次100mg的剂量开始。一项针对IPF患者的剂量发现研究确定，尼达尼布150mg每天两次是降低FVC下降率的最佳剂量。　　

　　虽然一些患者可能会出现需要减少剂量的不良事件，但在开始治疗之前无法确定这些患者，因此，患者（轻度肝功能损害者除外）应以150mg的剂量开始治疗每天两次，以确保他们获得最佳的药物效果。在IPF患者中，观察到尼达尼布暴露量与肝酶升高（ALT和/或AST≥3×ULN）之间存在正相关关系。女性可能有更高的ALT和/或AST≥3×ULN的暴露调整风险，但总体发生率较低。较高的年龄、较低的体重和亚洲种族与尼达尼布暴露量的小到中度增加有关，这在患者间变异的范围内，不需要预先调整剂量。　　

　　尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)3的抑制剂，VEGFR抑制与出血风险增加有关。具有高出血风险的患者已被排除在尼达尼布的临床试验之外，尽管在SENSCIS试验中允许使用低剂量抗血栓药和镇痛药。在SENSCIS试验中，尼达尼布组11.1%的患者报告了出血不良事件，而安慰剂组为8.3%。血管内皮生长因子通过多种机制促进伤口愈合，包括胶原沉积、血管生成和上皮形成。因此，值得注意的是，尼达尼布和安慰剂在手指溃疡净负荷方面没有差异。在接受尼达尼布治疗的PH患者中，未观察到PH加重、心力衰竭或肺出血的迹象。　　

　　正如在之前的研究中观察到的那样，在SENSCIS试验中，与安慰剂相比，接受nintedanib治疗的患者出现9种肝脏不良事件和肝脏检查异常更常见。大多数观察到的ALT和/或AST升高小于正常上限的3倍。建议在开始使用尼达尼布治疗前、在治疗的前3个月内定期进行肝功能检查，此后定期或根据临床指征进行肝功能检查。没有患者符合海氏定律的标准。　　

　　尽管尚无关于在SSc-ILD患者中使用尼达尼布的长期数据，但来自INPULSIS试验的开放标签扩展INPULSIS-ON的数据表明，尼达尼布的安全性和耐受性在长期术语使用。此外，在IPF患者中收集的药物警戒数据，基于超过80000患者年的暴露，表明尼达尼布在临床实践中的安全性和耐受性与临床试验中观察到的一致。　　

　　这些分析的局限性包括关于研究人员用于管理胃肠道不良事件的程序以及服用特定药物（除霉酚酸酯外）的患者报告的不良事件的信息不完整。在比较INPULSIS和SENSCIS试验之间的结果时，需要牢记患者人群的差异，特别是IPF是一种非全身性疾病，往往出现在6岁或7岁的男性戒烟者中，而SSc是一种全身性多器官自身免疫性疾病，在女性中更常见，在中年发病高峰，SENSCIS试验中的患者平均体重指数较低。　　

　　总之，来自SENSCIS试验的这些数据表明，尼达尼布在SSc-ILD患者中的不良事件特征与其在IPF患者中建立的安全性和耐受性特征一致。与nintedanib尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重定义的亚组中总体上是一致的，尽管女性患者报告的恶心、呕吐和肝脏不良事件的频率高于男性患者。无论用于管理不良事件的剂量调整如何，尼达尼布对降低FVC下降率的影响都是相似的。使用对症治疗和剂量调整来管理不良事件对于尽量减少不良事件的影响并帮助患者继续治疗很重要。详情请扫码咨询：