体外数据表明,卡马替尼(capmatinib)可以抑制转运蛋白P-gp(Ki为12.0μM)和BCRP(Ki为8.20μM;存档数据)。在每天两次400mg的治疗剂量下,肠道中估计的最大管腔浓度约为3880μM(剂量/250mL),是P-gp和BCRPKi的300倍以上。因此,认为有必要进行临床DDI研究以确认卡马替尼(capmatinib)是否可能抑制肠道P-gp和BCRP,并可能导致P-gp和BCRP底物的吸收增加。因此,这项研究是在MET患者中进行的‐调节失调的晚期实体瘤,并且卡马替尼(capmatinib)以多剂量给药直至达到稳态,这允许评估卡马替尼(capmatinib)对相关患者人群中P-gp和BCRP的最大抑制作用。
2种选定的探针药物(地高辛和瑞舒伐他汀)作为2种药物鸡尾酒同时给药,因为与单独研究中的单个探针给药相比,鸡尾酒方法具有缩短研究持续时间和提高效率等优势。地高辛和瑞舒伐他汀被确定为敏感探针,用于评估其他药物对P-gp和BCRP的潜在影响,预计这两种探针药物之间不会发生相互作用。
地高辛口服后吸收迅速,1-3小时出现血药浓度峰值。地高辛作为母体药物主要通过尿排泄消除。肾功能正常的健康受试者的T1/2为1.5-2天。由于卡马替尼(capmatinib)的最大未结合血浆浓度与肾P-gp的Ki([Imax,u]/Ki)之间的比率为0.04,而肠道P-gp的比率大于300,因此卡马替尼(capmatinib)预计不会抑制地高辛的肾脏清除率。因此,这项研究将反映卡马替尼(capmatinib)对肠道P-gp的抑制作用。瑞舒伐他汀主要通过肠道和胆汁中的外排介导过程消除,代谢最少。T1/2约为19小时。基于半衰期,在第一剂和第二剂探针药物之间实施了总共21天的清除期,以完全消除探针药物。长达240小时的长药代动力学采样计划确保捕获两种探针药物的完整药代动力学特征。
研究人群由32名患有MET调节失调的晚期实体瘤患者组成,他们已接受过至少1种先前的治疗。独立考虑地高辛和瑞舒伐他汀的药代动力学与文献报告中的药代动力学相当。卡马替尼(capmatinib)和地高辛的共同给药使Cmax、AUClast和AUCinf分别增加了74%、63%和47%并且卡马替尼(capmatinib)和瑞舒伐他汀的共同给药增加了Cmax、AUClast和AUC信息分别增加了204、103和108%。
地高辛主要通过肾小球滤过和肾小管分泌通过P-gp清除。如上所述,肾脏P-gp的[Imax,u]/Ki值为0.04,因此卡马替尼(capmatinib)不太可能抑制地高辛的肾小管分泌。血清肌酐在临床上被广泛用作肾功能生物标志物。与在其他卡马替尼(capmatinib)患者和健康受试者研究中观察到的类似,在本研究中的一些受试者中观察到低度肌酐升高,并且这些事件都没有被认为具有临床相关性并被报告为AE。可逆性肌酐升高可能是由于卡马替尼(capmatinib)抑制了肾脏转运蛋白多药和有毒化合物挤出1(MATE1)和MATE2k。除了肾小球滤过之外,大约10%–40%的血清肌酐通过肾脏转运蛋白(如MATE)的主动肾小管分泌被清除。在一项卡马替尼(capmatinib)研究中,在卡马替尼(capmatinib)治疗后随时间测量了胱抑素C,一种仅通过肾小球滤过清除的肾功能生物标志物。与血清肌酐的瞬时升高相反,未观察到胱抑素C水平的变化,这表明卡马替尼(capmatinib)不影响肾小球滤过(存档数据)。因此,卡马替尼(capmatinib)对血清肌酐的影响不会影响以地高辛为探针药物对卡马替尼(capmatinib)对P-gp抑制作用的评价。
已经报道了ABCB1基因的不同基因型,这导致假设它可能有助于P-gp表达的可变性和P-gp底物的药代动力学。然而,文献中的大多数研究未能表明ABCB1基因型与P-gp功能或P-gp底物(如地高辛)的药代动力学相关。对于那些显示关联的研究,报告的结果相互矛盾,因此没有定论。还报道了编码BCRP蛋白的ABCG2基因的遗传多态性。瑞舒伐他汀血浆浓度的增加与研究最多的ABCG2多态性Q141K相关。35在这项研究中,患者没有进行ABCB1和ABCG2基因的基因分型。在当前的研究设计中,鸡尾酒药物在每位患者共同给药卡马替尼(capmatinib)之前单独给药,作为他们自己的DDI评估对照。因此,基因型对探针药物药代动力学的影响(如果有)不应影响DDI评估。
在体外,卡马替尼(capmatinib)显示出对肝脏摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制作用,Ki值分别为5.1和5.2μM(存档数据)。DDI评估导致R值分别为1.12和1.13,使用计算的最大未结合肝脏入口浓度(fu,p×Iin,max),这表明抑制风险较低(R=1+[(fu,p×Iin,max)/Ki])。36在本研究中,探针底物瑞舒伐他汀是BCRP和OATP的底物,因此获得的结果反映了卡马替尼(capmatinib)对瑞舒伐他汀药代动力学影响的最坏情况。然而,根据BCRP和OATP的R值评估,瑞舒伐他汀暴露的增加应主要是由于对BCRP的抑制,而OATP的抑制作用很小或没有贡献。与此一致的是,瑞舒伐他汀临床药代动力学数据表明,增加主要发生在吸收期,瑞舒伐他汀的T1/2没有/几乎没有变化。
在这个MET失调的晚期实体瘤人群中,没有患者达到CR或PR。在25%的患者中观察到SD的最佳总体反应。虽然特定MET改变(主要是METex14跳跃突变)的预测作用最近在某些适应症(如NSCLC)中变得更加明确,但其他适应症(如MET扩增和过度表达)的预测作用仍处于探索阶段,尤其是在非非小细胞肺癌以外的适应症中。考虑到本研究的样本量有限,该研究的主要目的不是评估卡马替尼(capmatinib)的抗肿瘤活性,因此无法得出卡马替尼(capmatinib)对MET失调的晚期实体瘤患者的疗效的结论。
本研究中卡马替尼(capmatinib)的总体安全性结果与在晚期实体恶性肿瘤患者中进行的其他卡马替尼(capmatinib)研究中观察到的结果基本一致,没有观察到新的或意外的安全问题。常见的治疗相关AE是恶心和呕吐、虚弱、消化不良和外周水肿,而治疗相关的SAE是呕吐、贫血、腹痛和不适。所有这些AE都可以通过常规肿瘤患者监测和支持性护理来控制。
总之,本研究的临床数据证实卡马替尼(capmatinib)是P-gp和BCRP转运蛋白的抑制剂,具有临床相关的DDI潜力。此外,研究人群对卡马替尼(capmatinib)的耐受性良好,没有重大或新的安全问题。详情请扫码咨询:
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