目的:大多数胰腺导管腺癌(PDAC)患者在切除术和吉西他滨(Gem)辅助治疗后5年内死于隐匿性转移瘤。我们假设用MEK抑制剂曲美替尼trametinib抑制KRAS通路将抑制临床前模型中隐匿性肝转移的生长。
方法:将取自两名PDAC患者(肿瘤608、366)的肝转移瘤原位植入小鼠体内。肿瘤细胞系被衍生并用编码荧光素酶的慢病毒转导,并注射到小鼠的脾脏中,产生微小的肝转移。通过生物发光成像测量肝转移瘤的生长动力学,并确定了进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
结果:曲美替尼trametinib(0.3mg/kgBID)与对照相比显着延长OS(肿瘤608:114天与43天,p<0.001;肿瘤366:未达到与167天,p=0.0488)。体内靶标验证表明曲美替尼trametinib显着降低磷酸化ERK和ERK响应基因DUSP6的表达。在一项随机的临床前试验中,小鼠被随机分配到:(1)对照,(2)佐剂Gem(100mg/kgIP,Q3天)×7天,然后是监测,或(3)佐剂Gem,然后是曲美替尼trametinib。序贯Gem-trametinib显着降低了转移性细胞的生长并增加了TTP和PFS。
结论:用曲美替尼trametinib治疗携带微转移的小鼠可通过有效抑制KRAS-MEK-ERK信号显着延迟肿瘤生长。在一项随机、临床前、鼠类试验中,序贯Gem辅助治疗后使用曲美替尼trametinib可抑制肝脏中隐匿性转移性细胞的生长,与单独使用Gem辅助治疗相比,PFS增加。正在计划对切除的PDAC患者进行序贯Gem-trametinib的辅助试验。详情请扫码咨询:
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