经验教训：曲美替尼trametinib和索拉非尼的组合具有可接受的安全性特征，尽管剂量低于批准用于单药治疗的剂量。最大耐受剂量为曲美替尼trametinib1.5mg每天和索拉非尼200mg每天两次。在这个未经选择的患者群体中观察到的有限抗癌活性不支持进一步探索曲美替尼trametinib联合索拉非尼治疗肝细胞癌患者。
背景：RAS/RAF/MEK/ERK信号通路与肝细胞癌(HCC)的增殖和进展相关。临床前数据表明，MAPK通路的反常激活可能是索拉非尼的耐药机制之一；因此，我们在HCC中评估了曲美替尼trametinib联合索拉非尼。
方法：这是一项针对初治晚期HCC患者的I期研究，采用3+3设计。主要目标是安全性和耐受性。次要目标是临床疗效。
结果：共有17名患者接受了三种不同剂量的曲美替尼trametinib和索拉非尼治疗。两名患者经历了剂量限制性毒性，包括4级高血压和3级天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)/胆红素升高超过7天。
最大耐受剂量为曲美替尼trametinib1.5mg每天和索拉非尼200mg每天两次。最常见的3/4级治疗相关不良事件是AST升高（37%）和高血压（24%）。在11名可评估的患者中，7名(63.6%)病情稳定，没有客观反应。
中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为3.7和7.8个月。磷酸化ERK被评估为药效学标志物，索拉非尼加曲美替尼trametinib抑制磷酸化ERK高达98.1%（中位数：81。）
结论：曲美替尼trametinib和索拉非尼可安全给药至曲美替尼trametinib1.5mg每天和索拉非尼200mg每天两次，但在晚期HCC中的抗癌活性有限。详情请扫码咨询：
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