在INSTAGE试验中，在IPF和气体交换严重受损的患者中进行，尼达尼布Nintedanib联合西地那非与尼达尼布Nintedanib单药对12周或24周亚组间SGRQ总分变化的治疗效果没有显着差异。基线时的RHD（或RVSD或RVH）。这一发现与STEP-IPF试验的探索性数据形成对比，该试验基于对超声心动图进行集中审查的少数患者，其中西地那非与12周以上IPF患者的SGRQ评分相比，西地那非与获益相关。基线时有RVSD(n =22)。
基线时RHD超声心动图征象的存在不影响尼达尼布Nintedanib加西地那非与单独使用尼达尼布Nintedanib对减少12或24周FVC下降的影响：在两个亚组中，尼达尼布Nintedanib加西地那非对减少FVC下降的影响在数值上大于尼达尼布Nintedanib单独使用。支持西地那非治疗的IPF患者肺功能下降减缓的机制仍有待阐明，但与纤维化和血管重塑相关的生物学过程显然是相互关联的。据推测，来自重塑肺血管的抗凋亡内皮细胞可以通过释放生长因子，如TGF-β1（转化生长因子β1）、血管内皮生长因子、内皮素-1和骨形态发生蛋白，使纤维化永久化。鉴于磷酸二酯酶5在肺血管系统中表达，并在IPF患者的肺动脉中增加，可以推测，通过减少内皮细胞凋亡和肺动脉肌肉化，西地那非减少了源自肺血管的纤维化信号。对人肺成纤维细胞的研究表明，在存在鸟苷酸环化酶激活剂的情况下，西地那非抑制TGF-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。在系统性硬化症患者的皮肤成纤维细胞中，西地那非显着降低了由TGF-β1上调的几种促纤维化因子的表达，而在心脏成纤维细胞中，西地那非阻断了TGF-β1诱导的成纤维细胞转化和增殖以及合成胶原蛋白。在动物模型中，西地那非也被证明可以减缓博莱霉素诱导的肺纤维化的进展。
在整个试验人群中，与单独使用尼达尼布Nintedanib相比，尼达尼布Nintedanib加西地那非与稳定BNP相关。这些新的分析表明，在基线时有RHD超声心动图迹象的患者（基线时BNP水平高得多）和BNP水平的患者中，尼达尼布Nintedanib联合西地那非与单独使用尼达尼布Nintedanib对BNP水平的益处显着更大高于基线中值。BNP因心室扩张或压力超负荷而释放到循环中，被认为是右心室功能障碍和肺动脉高压的标志。BNP升高与IPF和其他形式ILD患者的死亡率相关。可以假设西地那非通过其对肺血管重构和血管舒张的影响来降低IPF和晚期气体交换障碍患者的BNP，并且这种作用在右心室压力较大和BNP水平较高的患者中更为明显。先前对15名肺动脉高压和ILD患者的研究发现，使用西地那非治疗6个月可降低BNP水平。这表明BNP水平升高的IPF患者可能更有可能从尼达尼布Nintedanib和西地那非的组合中受益，但需要更多的数据，包括关于长期结果的数据来证实这一点。
根据RHD体征，两个亚组中尼达尼布Nintedanib加西地那非和单独使用尼达尼布Nintedanib的不良事件特征与在整个试验人群中观察到的结果一致，并且正如预期的那样，基于这些药物在IPF患者中的已知不良事件特征。
我们分析的优势包括所有患者在随机化之前都需要进行超声心动图检查，以及基线时有和没有RHD超声心动图征象的亚组相对较大（n =117和n =156）。我们的分析也有一些局限性。RHD的迹象是根据研究者的判断确定的，并没有通过导管插入术确认。由于缺乏真正的安慰剂组，因此无法得出关于尼达尼布Nintedanib和西地那非对IPF和RHD体征患者的影响的确切结论。试验持续时间相对较短意味着尼达尼布Nintedanib加西地那非在该患者群体中的长期影响仍然未知；有可能随着治疗持续时间的延长，可能会看到更大的好处。同样，相对较小的样本量并不排除该研究的效力不足。我们的分析没有针对多重性进行调整。可能导致血管病变的伴随肺气肿对BNP变化的影响尚未得到研究。虽然我们的研究)，已经提供了西地那非在IPF和气体交换严重受损患者中的有效性和安全性数据，这些患者根据超声心动图处于肺动脉高压的高风险中，但这些研究并未确定西地那非对经正确证实的肺动脉高压患者的益处。心脏导管插入术。未来的试验设计应平衡右心导管插入术与超声心动图的可行性、益处和风险，以解决IPF和肺动脉高压患者是否从接受西地那非和抗纤维化治疗中获益的问题。综上所述，INSTAGE试验数据的亚组分析表明，尼达尼布Nintedanib加西地那非与尼达尼布Nintedanib单药对SGRQ总分和FVC变化的影响在基线时有或没有RHD超声心动图征象的患者之间没有显着差异。在稳定BNP水平方面，尼达尼布Nintedanib加西地那非与单独使用尼达尼布Nintedanib相比，RHD患者的BNP水平优于无超声心动图征象的患者。详情请扫码咨询：
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