艾曲波帕eltrombopag可以改善在受的突变受试者血小板减少MYH9基因

　　Eltrombopag是一种非肽合成血小板生成素模拟物，可与c-Mpl的跨膜结构域结合，导致其活化。该化合物已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗ITP和严重的AA，也可用于增加正在接受抗病毒治疗的丙型肝炎感染引起的血小板减少症患者的血小板计数。此外，在其上的枢转的研究表明，艾曲波帕可以改善在受的突变受试者血小板减少MYH9基因。有关于AML和MDS治疗的初步数据。尽管使用艾曲波帕的条件范围很广，但对该药物对人类HSC的作用机制知之甚少。我们的研究结果表明，艾曲波帕促进了体外人类脐带血和外周血源性HSC向巨核细胞谱系的成功分化，这通过表达谱系特异性标记物CD61和CD42b的高倍性巨核细胞的成熟以及转录因子RUNX-1和NF-E2。我们的数据与Jeong等人最近的发现一致。证明艾曲波帕可以刺激从复发性多发性骨髓瘤患者和正常对照中分离的造血祖细胞分化成巨核细胞。有趣的是，艾曲波帕，类似于在患者中观察到接收到该药物的浓度在体内，刺激的所有C-Mpl受体下游的主要生化途径的激活。这种激活导致完全分化的巨核细胞扩增，并增强了延伸长分枝原血小板的能力。利用我们最近开发的3D骨髓组织模型，我们还证明艾曲波帕在模拟血流进入骨髓血窦的流动条件下促进了功能性血小板的释放。　

　　艾曲波帕的作用似乎与最近在相同实验条件下用血小板生成素模拟物romiplostim观察到的效果显着不同，一种结合c-Mpl的肽体，与内源性血小板生成素竞争相同的结合位点。Romiplostim促进未成熟巨核细胞的显着增殖，显示出形成原血小板的能力受损。值得注意的是，这些不同的效应反映了AKT和ERK1/2激酶的不同激活模式，众所周知，它们对于调节巨核细胞成熟和在健康条件下发生的血小板生成过程至关重要。在本研究中，我们观察到艾曲波帕在造血祖细胞和成熟巨核细胞中持续同时发生AKT和ERK1/2磷酸化，而在我们之前的工作中，romiplostim显示主要通过仅增加AKT磷酸化来刺激巨核细胞增殖。总的来说，我们对艾曲波帕和罗米司亭对体外人类巨核细胞生成影响的研究表明，这两种药物通过不同的机制增加血小板输出：前者通过刺激增加巨核细胞成熟和前血小板形成，后者主要通过增加巨核细胞增殖而没有相应的机制。平行刺激巨核细胞成熟。需要进一步研究以确定这些体外差异是否也发生在接受这些药物的患者体内。尽管如此，这些数据为观察到对罗米司亭无反应的ITP患者可能对艾曲波帕有反应提供了合理的基础，反之亦然。艾曲波帕作用机制的特殊性也可以解释其在体外和体内的作用与血小板生成素或romiplostim的作用相加的观察结果。　　

　　众所周知，c-Mpl不仅由造血祖细胞表达，而且由许多恶性造血细胞类型表达，不同的体外实验证明血小板生成素可能维持白血病细胞系和人类白血病细胞的生长。关于血小板生成素模拟物可能有利于白血病发生的担忧已引起广泛争论。在接受romiplostim的MDS患者中发现原始细胞计数增加，并且最近对大量ITP患者进行的一项回顾性研究表明，血小板生成素模拟物的给药与AML的发展之间存在关联。另一方面，最近的研究得出结论，艾曲波帕可以在不刺激来自AML和MDS患者的恶性原始细胞的情况下形成正常的巨核细胞集落，并且还具有很强的抗白血病作用。有趣的是，这种效应与c-Mpl无关，而是通过细胞内铁含量的调节来介导。最后，Kalota等人证明艾曲波帕显着降低ROS水平，导致AML细胞内代谢中断和细胞快速死亡。因此，关于血小板生成素模拟物的潜在致白血病作用获得了相互矛盾的结果，需要进一步的研究来澄清这一重要问题。　　

　　总之，本研究确定了血小板生成素模拟物艾曲波帕Eltrombopag对造血祖细胞和人类巨核细胞的作用机制，并确定了与romiplostim的相关差异。重要的是，这一观察结果值得对受血小板减少症和整体骨髓病变影响的患者的HSC的结果进行进一步调查。在体内治疗患者之前了解血小板生成素模拟物对病理样本的有效性和安全性将代表朝着创造更个性化和有效疗法迈出的重要一步。详情请扫码咨询：