评估enzalutamide恩杂鲁胺和阿比特龙的疗效结果

　　这项研究的目的是评估bmCRPC[先前报道的药效学及enzalutamide和阿比特龙的疗效结果相结合的安全和构建]。　　

　　根据这项研究的结果，用恩杂鲁胺Enzalutamide和阿比特龙共同靶向AR和雄激素的生物合成是可行的。该组合的安全性特征与单独使用任何一种药物所报告的安全性特征没有显着差异，因为它涉及3级严重程度的AE。然而，72%的患者经历了可能影响生活质量的1-2级严重疲劳，67%的患者经历了高血糖症。此外，7名患者报告了3级ALT升高，其中2名患者的肝功能AE被归类为潜在的药物性肝损伤。　

　　虽然没有客观，但可以直接比较每种药物单独报告的3期结果，COU-AA-302和PREVAIL的进展时间似乎比本研究报告的要长，而PSA下降是相似的.在COU-AA-302中，阿比特龙-泼尼松的中位放射学PFS为16.5个月，单独的泼尼松为8.3个月（阿比特龙-泼尼松与单独泼尼松的风险比为0.53；95%CI0.45–0.62；p<0.001）。在PREVAIL研究中，接受恩杂鲁胺Enzalutamide治疗的患者在12个月时的放射学PFS率为65%，而接受安慰剂的患者为14%（风险降低81%；恩杂鲁胺Enzalutamide组的风险比为0.19；95%CI0.15–0.23；p<0.001)。　　

　　这可能部分是由于招募了一些患有更晚期疾病的化疗患者和研究设计的差异，特别是因为它与疾病进展的评估有关。不同的治疗中止时间和PFS反应可能仍表明，恩杂鲁胺Enzalutamide和阿比特龙联合应用可能对仍有待确定的一部分患者有益。　　

　　使用恩杂鲁胺Enzalutamide后，细胞核向细胞质AR转移和肿瘤相关睾酮相应升高，以及使用阿比特龙后肿瘤相关雄激素耗尽，核AR表达和AR拷贝数增加，之前有报道。这种特定于代理的雄激素信号调节表明一个两室适应性循环。我们的研究结果表明，在具有“雄激素信号反应性”mCRPC的男性中，同时抑制AR信号传导和生物合成避免了单独任何一种药物的适应性反应，并且可能更完全地抑制雄激素信号传导。基于此，我们假设与单独递送任一种药物相比，更完全地抑制雄激素信号可能更有效地控制前列腺癌的一个子集。最近一项比较序贯与组合策略的4期研究报告并未发现疗效差异，尽管设计可能阻碍了解决特定问题。　　

　　原发耐药发生在11/60(18%)接受治疗的患者中，这与单药第2和第3阶段的经验一致，因此支持我们的假设，即原发耐药肿瘤不是由雄激素信号驱动，应该先验和确定以不同的策略对待。　　

　　这项研究使我们能够进一步研究结果的预测因素。我们对肿瘤活检标本中核ARV7的存在与对恩杂鲁胺Enzalutamide的原发耐药之间的关联进行了首次报告；然而，仅在原发耐药肿瘤的两个基线样本中发现了核ARV7表达。为了检测ARC末端损失作为原发阻力的潜在贡献者，我们利用了ARC/N末端比率并发现预处理ARN末端过度表达与AR-C之间的强关联（p=0.0002）/AR-N表达率≥80%且在此有限样本量中的治疗获益(n=9）。研究了其他感兴趣的标记（数据未显示），但没有发现任何相关性，可能是由于样本数量有限（n=15）。这与强大的雄激素信号轴是mCRPC中有效肿瘤靶向的必要条件一致。我们从被别人所采用的那些方法的不同，因为它是基于活检和识别核蛋白的表达，这可以解释发生率更有限比核糖核酸和循环肿瘤细胞的测定法。总之，这些关于AR变异存在的“关联”发现表明“野生型”雄激素信号传导的缺陷，这可能是一种附带现象，不一定是原发性或继发性耐药的驱动因素。重要的是，所采用的方法没有得到最近有争议的结果的验证，这增加了复杂性。根据表明糖皮质激素受体过度表达与恩杂鲁胺Enzalutamide耐药以及在治疗方案中加入泼尼松之间存在关联的报告，我们评估了糖皮质激素受体的表达（数据未显示），但未发现任何关联。　　

　　鉴于恩杂鲁胺Enzalutamide诱导CYP3A4的潜力，药代动力学评估是我们调查的重要组成部分。没有观察到会限制这种组合策略的显着DDI。对C1D4和C2D1进行药代动力学测量。后一种测量与恩杂鲁胺Enzalutamide稳态一致，但后续测量可能为这一发现提供了更多的信心。　　

　　正在进行的研究应该验证以下假设：在AR反应性前列腺癌中同时靶向AR和雄激素生物合成抑制可能通过延迟耐药性的出现进一步延长某些mCRPC患者的生存期。这是一种目前被排除在由缺乏选择标准而强加的药物开发策略驱动的治疗范式之外的方法。鉴于最近的数据支持通过在激素敏感环境中引入雄激素生物合成抑制来获得显着的生存益处，这具有特别的相关性。详情请扫码咨询：