维加特/尼达尼布抑制人前列腺癌细胞的生长

　　前列腺癌 (PCa) 是美国男性中常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。增殖细胞对营养和氧气的需求更高，从而引发血管生成，这在肿瘤生长、进展和转移中起关键作用。因此，极大的注意力集中在癌症治疗中的血管生成抑制剂上，例如尼达尼布（维加特），它通过抑制细胞增殖和由此产生的肿瘤生长显示出非凡的抗肿瘤活性，主要是由于其对肿瘤细胞、内皮细胞和周细胞的联合作用。因此，我们在这里评估了体外和体内尼达尼布对 PCa 的疗效。结果表明，尼达尼布降低了雄激素依赖性和非依赖性 PCa 细胞的细胞活力，同时降低了细胞运动性和侵袭性。尼达尼布还降低了负责细胞周期进程的重要基因的表达。用尼达尼布治疗的携带 PCa PC3 异种移植物的裸鼠显示肿瘤体积和细胞增殖显着减少，同时促血管生成分子和血管密度的水平降低。总之，我们报告说尼达尼布通过调节各种途径在临床前模型中对 PCa 具有很强的疗效，并且它可以用作临床管理 PCa 的有前途的新策略。

　　本研究的基本原理是进一步了解尼达尼布（维加特）抑制 PCa 生长进程的机制途径，因为我们之前已经表明该药物在 PCa的临床前（转基因）小鼠模型中延迟了肿瘤发展.在这里，我们已经证明，除了增加 E-钙粘蛋白的表达外，暴露于该药物还会降低细胞活力和克隆能力，这会导致 PC3 细胞的运动性和侵袭性降低。尼达尼布暴露还通过降低基因表达和参与细胞周期进程的关键分子的水平导致 PCa 细胞的细胞周期停滞，显示出这种抗血管生成药物的全新作用模式。重要的是，除了降低关键血管生成分子的水平外，用尼达尼布治疗的携带人 PC3 肿瘤异种移植物的免疫功能低下的小鼠还显示出显着降低的肿瘤体积和细胞增殖。

　　本研究中呈现的结果揭示了尼达尼布（维加特）抑制肿瘤生长的可能机制。观察到的影响包括增殖指数降低，这导致肿瘤细胞后代减少和异种移植小鼠模型中的肿瘤进展停滞。这些影响归因于尼达尼布能够影响与细胞周期进程和细胞周期停滞相关的关键基因的表达，导致肿瘤细胞逃避正常的细胞周期调控，并防止雄激素依赖性和非依赖性细胞增殖不受控制。 PCa 细胞在暴露于尼达尼布的细胞中，除细胞分裂周期 (CDC) 20 和 25 A 外，主要细胞周期检查点调节蛋白（如 CDK 2、4 和 6）及其正调节蛋白（如细胞周期蛋白 D1、E 和 A）的下调导致细胞周期通过延迟细胞进入细胞周期的 S 和 G2/M 期，在 G1 期停滞。此外，观察到的尼达尼布暴露对转录因子 E2F 家族成员的下调也可以阻止与癌细胞中 DNA 合成相关的关键基因的表达。此外，尼达尼布暴露上调了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如 CDKN1 和 2，它们在生长停滞和 DNA 损伤诱导 45 (GADD45) 的同时起到细胞周期进展的负调节剂的作用，GADD45 是一种已知在介导抗- 几种化疗药物的癌症活性。导致细胞周期停滞的尼达尼布效应在体内得到证实，如细胞周期蛋白 D1 水平降低和 PC3 异种移植物中肿瘤细胞增殖率所示，这有助于减少接受药物的动物的肿瘤体积。

　　总而言之，这项研究表明尼达尼布（维加特）是治疗 PCa 的有前途的候选药物，因为它对肿瘤细胞和血管生成有很强的作用，导致肿瘤生长和进展的减少。总体而言，机制研究表明，尼达尼布的抗 PCa 功效与早期肿瘤阶段显着的抗增殖作用和抑制新血管生成有关，而在更成熟的肿瘤中的药物作用主要与显着抑制促血管生成分子导致对肿瘤维持必不可少的血管生成支持减少。微信扫描下方二维码了解更多：