曲美替尼(Mekinist)治疗转移性BRAF突变皮肤黑色素瘤

　　BRAF突变主要通过激活 MEK 促进黑色素瘤细胞增殖和存活。本研究的目的是确定选择性变构 MEK1/MEK2 抑制剂曲美替尼 (Mekinist) 在转移性BRAF突变黑色素瘤患者中的反应率 (RR)。

　　患者和方法

　　这是一项有两个队列的开放标签、两阶段、II 期研究。先前接受过 BRAF 抑制剂治疗（队列 A）或接受化疗和/或免疫疗法（未使用 BRAF 抑制剂；队列 B）的转移性BRAF突变黑色素瘤患者被纳入研究。患者每天一次口服接受 2 mg 曲美替尼。

　　结果

　　在队列 A（n = 40）中，没有确认的客观反应，11 名患者（28%）病情稳定（SD）；中位无进展生存期 (PFS) 为 1.8 个月。在队列 B（n = 57）中，有 1 名（2%）完全缓解，13 名（23%）部分缓解（PR）和 29 名（51%）患者（51%）患有 SD（确认 RR，25%）；中位 PFS 为 4.0 个月。BRAF K601E和BRAF V600R各一名患者的PR 延长。所有患者最常见的治疗相关不良事件是皮肤相关毒性、恶心、外周水肿、腹泻、瘙痒和疲劳。未观察到皮肤鳞状细胞癌。

　　结论

　　曲美替尼 (Mekinist) 耐受性良好。在先前接受化疗和/或免疫疗法治疗的 BRAF 抑制剂初治患者中观察到显着的临床活性。在先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者中，观察到作为序贯治疗的最低临床活性。总之，这些数据表明 BRAF 抑制剂耐药机制可能赋予对 MEK 抑制剂单药治疗的耐药性。这些数据支持对曲美替尼在 BRAF 抑制剂-初治BRAF突变型黑色素瘤中的进一步评估，包括罕见形式的BRAF突变型黑色素瘤。

　　丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B-Raf (BRAF) 的突变在皮肤黑色素瘤中很常见，发生在 40% 到 60% 的患者中。这些突变中大约 70% 到 90% 导致谷氨酸被缬氨酸取代 (V600E)，另外 10% 到 30% 导致赖氨酸被缬氨酸取代 (V600K)；大约 6% 到 7% 的BRAF突变黑色素瘤发生罕见的BRAF突变。BRAF突变组成性激活 MEK 和 ERK1/ERK2 蛋白，它们位于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径中 BRAF 的下游。

　　最近报道了一项 III 期研究的结果，表明与化疗相比，曲美替尼 (Mekinist) 的 PFS 和 OS 率均有所提高。在这里，我们报告了一项多中心 II 期研究的结果，该研究旨在评估曲美替尼单药治疗对先前接受或不接受 BRAF 抑制剂治疗的转移性BRAF突变黑色素瘤患者的临床疗效。长期随访数据也包括在内。

　　在这项研究中，先前接受过化疗和/或免疫疗法但未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者（队列 B）接受了标准疗法的显着预处理，并且主要患有 AJCC 分期 M1c 疾病（75%）；该队列中 21% 的患者有治疗过的脑转移病史。已确认的 RR (25%)，包括一名 M1c 期患者的 CR，以及可测量肿瘤减少的患者数量，表明在该患者群体中具有显着的临床活性。RR、中位缓解持续时间和 PFS 与 FIH和 III 期研究的相似。尽管在相似的患者人群中，曲美替尼的客观 RR 低于 BRAF 抑制剂报告的那些，此处报告的估计 6 个月和 12 个月生存率和中位 OS 具有可比性。使用曲美替尼和 BRAF 抑制剂观察到的不同 RR 的基础尚不清楚，但这可能是因为不同的作用方式、通路抑制程度或获得性耐药机制。在该队列中，54% 的患者在疾病进展后接受了 BRAF 抑制剂或易普利姆玛治疗，其中一些患者在接受曲美替尼治疗后疾病进展超过 1 年仍然存活。在这项研究中，客观和持久的反应不限于BRAF V600E或V600K突变，这表明曲美替尼可能在BRAF突变黑色素瘤中具有广泛活性。

　　该研究表明，在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现进展的患者（队列 A）中，曲美替尼 (Mekinist) 作为序贯治疗的临床活性极低。只有 5 名患者 (13%) 接受曲美替尼治疗≥16 周。该队列中对曲美替尼有反应的两名患者不是 BRAF 抑制剂难治性而是 BRAF 抑制剂不耐受。该队列中最低限度的活动可能是由于多种因素造成的，包括大量的预处理（50% 之前接受过三种或更多的治疗）。或者，获得性 BRAF 抑制剂耐药机制也可能对曲美替尼单药治疗产生耐药性，这证实了临床前模型的数据。微信扫描下方二维码了解更多：