非布司他febuxostat在高尿酸血症患者的对照试验情况

　　非布司他（febuxostat）是一种新型的非嘌呤选择性 XO 抑制剂，与传统的别嘌呤醇相比，具有更高的 XO 活性抑制效力和更强的降尿酸功效。然而，缺乏关于非布司他对动脉粥样硬化影响的临床证据。该研究的目的是测试非布司他治疗是否能延迟无症状高尿酸血症患者的颈动脉内中膜厚度 (IMT) 进展。

　　该研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点临床试验，于 2014 年 5 月至 2018 年 8 月在日本的 48 个地点进行。筛选时颈总动脉 (CCA) ≥ 1.1 mm 使用中央网络系统平均分配以接受剂量滴定的非布司他（每天 10-60 毫克）或作为控制组、非药物生活方式的高尿酸血症改变，例如健康的饮食和运动疗法。在纳入的 514 名参与者中，31 人被排除在分析之外，其余 483 人（平均年龄 69.1 岁 [标准差 10.4 岁]，女性 19.7%）纳入主要分析（非布司他组，239 人；对照组，244 人） ，基于修改后的意向治疗原则。颈动脉 IMT 图像由每个部位的单个超声检查员记录，并由中央核心实验室的单个分析仪以治疗盲法读取。

　　主要终点是 CCA 平均 IMT 从基线到 24 个月的百分比变化，通过协方差分析确定，使用分配调整因素（年龄、性别、2 型糖尿病史、基线 SUA 和 CCA 基线最大 IMT） ) 作为协变量。关键的次要终点包括其他颈动脉超声参数和 SUA 的变化以及临床事件的发生率。非布司他组的 CCA-IMT 平均值（± 标准偏差）为 0.825 mm ± 0.173 mm，对照组为 0.832 mm ± 0.175 mm（平均组间差异 [非布司他 - 对照]，-0.007 mm [95%置信区间 (CI) -0.039 毫米至 0.024 毫米；主要终点是 CCA 平均 IMT 从基线到 24 个月的百分比变化，通过协方差分析确定，使用分配调整因素（年龄、性别、2 型糖尿病史、基线 SUA 和 CCA 基线最大 IMT） 作为协变量。关键的次要终点包括其他颈动脉超声参数和 SUA 的变化以及临床事件的发生率。

　　非布司他组的 CCA-IMT 平均值（± 标准偏差）为 0.825 mm ± 0.173 mm，对照组为 0.832 mm ± 0.175mm（平均组间差异 [非布司他 - 对照]，-0.007 mm [95%置信区间 (CI) -0.039 毫米至 0.024 毫米；主要终点是 CCA 平均 IMT 从基线到 24 个月的百分比变化，通过协方差分析确定，使用分配调整因素（年龄、性别、2 型糖尿病史、基线 SUA 和 CCA 基线最大 IMT） ) 作为协变量。关键的次要终点包括其他颈动脉超声参数和 SUA 的变化以及临床事件的发生率。非布司他组的 CCA-IMT 平均值（± 标准偏差）为 0.825 mm ± 0.173 mm，对照组为 0.832 mm ± 0.175 mm（平均组间差异 [非布司他 - 对照]，-0.007 mm [95%置信区间 (CI) -0.039 毫米至 0.024 毫米；2 型糖尿病史、基线 SUA 和基线 CCA 最大 IMT）作为协变量。关键的次要终点包括其他颈动脉超声参数和 SUA 的变化以及临床事件的发生率。

　　非布司他组的 CCA-IMT 平均值（± 标准偏差）为 0.825 mm ± 0.173 mm，对照组为 0.832mm ± 0.175 mm（平均组间差异 [非布司他 - 对照]，-0.007 mm [95%置信区间 (CI) -0.039 毫米至 0.024 毫米；2 型糖尿病史、基线 SUA 和基线 CCA 最大 IMT）作为协变量。关键的次要终点包括其他颈动脉超声参数和 SUA 的变化以及临床事件的发生率。非布司他组的 CCA-IMT 平均值（± 标准偏差）为 0.825 mm ± 0.173 mm，对照组为 0.832 mm ± 0.175 mm（平均组间差异 [非布司他 - 对照]，-0.007 mm [95%置信区间 (CI) -0.039 毫米至 0.024 毫米；P= 0.65]）在基线；24 个月时，非布司他组为 0.832 mm ± 0.182 mm，对照组为 0.848 mm ± 0.176 mm（平均组间差异，-0.016 mm [95% CI -0.051 mm 至 0.019 mm；P= 0.37]）。

　　与对照组相比，非布司他对主要终点没有显着影响（非布司他组 (n= 207) 的平均百分比变化为 1.2% [95% CI -0.6% 至 3.0%]，而 1.4% [95% CI -0.5] % 至 3.3%] 在对照组 (n= 193)；平均组间差异，-0.2% [95% CI -2.3% 至 1.9%；P= 0.83]）。非布司他对其他颈动脉超声参数也没有影响。SUA 的平均基线值在两组之间具有可比性（非布司他，7.76 mg/dL ± 0.98 mg/dL 与对照，7.73 mg/dL ± 1.04 mg/dL；平均组间差异，0.03 mg/dL [95% CI -0.15 mg/dL 至 0.21 mg/dL；P= 0.75])。非布司他组在 24 个月时的 SUA 平均值显着低于对照组（非布司他，4.66 mg/dL ± 1.27 mg/dL 与对照组相比，7.28 mg/dL ± 1.27 mg/dL；平均组间差异） , -2.62 mg/dL [95% CI -2.86 mg/dL 至 -2.38 mg/dL；P< 0.001]）。

　　痛风关节炎发作仅发生在对照组（4 名患者 [1.6%]）。随访期间，非布司他组有 3 人死亡，对照组有 7 人死亡。该研究的局限性在于研究设计，因为它不是安慰剂对照试验，样本量相对较小，干预期较短，并且仅招募了日本无症状高尿酸血症患者。在日本无症状高尿酸血症患者中，与非药物治疗相比，24 个月的非布司他治疗并未延迟颈动脉粥样硬化的进展。这些发现不支持在该人群中使用非布司他延缓颈动脉粥样硬化。