瑞戈非尼Regorafenib联合放疗治疗结直肠癌的疗效及抑制机制

　　背景：尽管化疗和放疗(RT)都可以充分维持结直肠癌(CRC)的肿瘤抑制，但这些治疗可能会触发核因子κB(NF-κB)的表达并影响患者的生存。瑞戈非尼抑制各种肿瘤类型中的NF-κB活性。然而，瑞戈非尼是否可以作为一种合适的放射增敏剂来增强放疗的疗效仍然未知。　　

　　材料和方法：在这里，我们建立了一个携带CRC的动物模型，通过测量肿瘤生长、体重、全身计算机断层扫描(CT)扫描和免疫组织化学染色来研究瑞戈非尼联合放疗的治疗效果。　　

　　结果：在联合治疗组中发现最小的肿瘤大小和重量。此外，瑞戈非尼还减少了RT诱导的NF-κB和下游蛋白的上调。此外，治疗组的体重和肝脏病理与未治疗的对照组相似。　　

　　结论：瑞戈非尼可增强放疗的抗结直肠癌疗效。瑞戈非尼和SBRT的组合已被证明可以控制晚期转移性CRC患者的疾病进展并将无进展生存期延长至大约3年。我们的结果表明，瑞戈非尼、RT及其组合显着减少了CT-26荷瘤小鼠的肿瘤生长。与来自单个治疗组的小鼠相比，联合组表现出较小的肿瘤体积和肿瘤重量。我们发现瑞戈非尼作为一种放射增敏剂，在体内通过放疗有效地减少了CRC肿瘤的生长。　　

　　裂解的caspase-8和-9是辐射通过外在（通过死亡受体）和内在（线粒体）凋亡途径诱导的细胞凋亡所必需的。Caspase-3可以被caspase-8或caspase-9激活或切割，导致凋亡DNA片段化的启动。肿瘤和肿瘤相关基质中裂解的caspase-3蛋白表达增加与CRC患者更好的预后相关。我们的结果表明，FAS、FAS-L和裂解的caspase-3、-8和-9的表达在使用瑞戈非尼、RT及其组合后显着增强。联合治疗将这些蛋白质的表达增加到比单独使用瑞戈非尼或放射治疗增加的水平显着更高的水平。　　

　　NF-ĸB是一种由p50和p65二聚体组成的致癌转录因子，可以用化学治疗剂或辐射激活。增加的NF-ĸB活性通过促进增殖和抗凋亡蛋白（如细胞周期蛋白-D1、存活蛋白、MCL1、XIAP和C-FLIP）的表达减弱了放疗的抗癌功效。已经发现CRC患者较差的3年和5年总生存期与NF-ĸB激活的过度表达相关。此外，细胞和动物模型表明NF-ĸB的抑制信令增强CRC（放射敏感性的）。相应地，我们发现辐射触发的NF-ĸB激活、增殖和抗凋亡蛋白的表达在瑞戈非尼同时治疗后显着降低。　　

　　总之，发现瑞戈非尼Regorafenib可增强放疗的抗结直肠癌疗效。瑞戈非尼的放射增敏作用涉及细胞凋亡的诱导和NF-ĸB信号的减少。详情请扫码咨询：