阿昔替尼(Axitinib)联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效

　　阿昔替尼（Axitinib）是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体 1-3 抑制剂。该分析比较了阿昔替尼加吉西他滨对来自日本、北美和欧盟的晚期胰腺癌患者的疗效和安全性，这些患者参加了一项随机 III 期研究。

　　方法

　　按疾病程度分层的患者 (n= 632) 被随机分配 (1:1) 接受阿昔替尼/吉西他滨或安慰剂/吉西他滨。阿昔替尼的起始剂量为 5 mg，每天两次，吉西他滨以 1000 mg/m2每周一次，共 3 周，每 4 周为一个周期。主要终点是总生存期。

　　结果

　　其中日本患者，中位总体生存期为不可估计（95％置信区间，7.4个月不可估计）与阿昔替尼/吉西他滨（Ñ= 58）和9.9个月（95％置信区间，7.4-10.5）与安慰剂/吉西他滨（Ñ= 56)（风险比 1.093 [95% 置信区间，0.525–2.274]）。阿昔替尼/吉西他滨的中位生存随访（范围）为 5.1 个月（0.02-12.3），而安慰剂/吉西他滨为 5.4 个月（1.8-10.5）。同样，在北美或欧盟的患者中，阿昔替尼/吉西他滨和安慰剂/吉西他滨的总生存期未检测到差异。日本患者使用阿昔替尼/吉西他滨的常见不良事件是疲劳、厌食、发声困难、恶心和血小板计数减少。尽管某些不良事件的发生率存在差异，但阿昔替尼的安全性在来自三个地区的患者中大致相似。探索性分析未显示阿昔替尼/吉西他滨相关高血压与总生存期之间存在任何相关性。

　　结论

　　在日本或其他地区的晚期胰腺癌患者中，阿昔替尼（Axitinib）/吉西他滨虽然可以耐受，但与单独使用吉西他滨相比并没有提供生存获益。

　　2012 年，全世界估计有 337 872 名患者被诊断出胰腺癌，并导致约 330 372 人死亡。目前，手术切除是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方法，但患者往往被诊断为晚期不可切除的疾病。对于晚期胰腺癌，国家综合推荐采用 FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶/亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康）联合化疗或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或厄洛替尼（表皮生长因子受体抑制剂），以及吉西他滨单药治疗。因此，迫切需要新的治疗方案来提高晚期胰腺癌患者的生存率。

　　血管内皮生长因子（VEGF）在胰腺癌中高表达，与表达水平与微血管密度相关，以及可能与不良预后。阿昔替尼（Axitinib）是 VEGF 受体 1、2 和 3的有效选择性抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗。基于一项开放标签随机 II 期研究中报告的对晚期胰腺癌的有希望的活性，在全球范围内进行了一项随机 III 期研究，以评估阿昔替尼联合吉西他滨的疗效和安全性。在预先计划的中期分析中，阿昔替尼/吉西他滨组（n= 314）的中位总生存期（OS）为 8.5 个月（n= 314），而安慰剂/吉西他滨组（n= 316）为 8.3 个月)，独立数据监测委员会 (DMC) 得出结论，无效边界具有被穿越。因此，该研究未能证明将阿昔替尼添加到吉西他滨治疗总体人群晚期胰腺癌的生存获益。

　　据我们所知，目前还没有报告描述接受抗癌药物（包括抗血管生成药物）治疗的晚期胰腺癌患者在疗效和安全性结果方面的潜在地域差异。因此，我们对这项 III 期研究的数据进行了深入分析，以评估阿昔替尼/吉西他滨在日本患者中的疗效和安全性，并将结果与北美和欧盟的结果进行比较，以评估潜在的地域差异在患者结果方面。此外，基于事后对阿昔替尼/吉西他滨治疗晚期胰腺癌的 II 期研究数据的探索性分析表明，与未达到舒张压 (BP) ≥ 90 mmHg 的患者相比，治疗期间舒张压 (BP) ≥ 90 mmHg 的患者的中位 OS 更长，使用此 III 期研究的数据扩展了探索性分析，以进一步评估这些患者的阿西替尼疗效结果与高血压之间的潜在相关性。

　　按地区（日本、北美和欧盟）对阿昔替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的 III 期试验进行的分析揭示了一些发现。首先，在日本晚期胰腺癌患者中，阿昔替尼和吉西他滨的联合治疗并没有比吉西他滨单独治疗改善 OS，这与总体研究人群中报告的结果一致。同样，在北美或欧盟的患者中，未观察到在吉西他滨基础上添加阿昔替尼的生存获益。其次，虽然之前的 II 期开放标签随机研究表明阿昔替尼/吉西他滨比转移性胰腺癌患者的局部晚期生存获益更大，这项 III 期研究未能证实三个地区中任何一个地区的局部晚期疾病患者的生存率更高。第三，每个地区的两个治疗组之间的 PFS 没有发现差异。尽管三个地区的后续全身治疗使用率介于 9.1% 和 22.2% 之间，但鉴于许多患者在接受研究治疗时仍在接受研究治疗，因此解释这些数据以确定其对 OS 的影响将很复杂。最后分析。值得注意的是，局部晚期疾病的 OS 的 HR 接近 2，每个区域转移性疾病的 HR 接近 1。这些结果表明，局部晚期患者和转移性疾病患者可能不会以相同的方式对研究治疗产生反应，因此应在临床研究中分别进行评估。

　　总之，在日本、北美或欧盟，在吉西他滨中加入阿昔替尼（Axitinib）并没有改善晚期胰腺癌患者的 OS。尽管日本患者与其他地区患者的某些 AE 发生率不同，但常见 AE 的性质和总体安全性大体相似。微信扫描下方二维码了解更多：