索拉非尼(Sorafenib)为肾细胞癌开辟了新的治疗机会

　　目的：

　　为了充分阐明丝裂原活化蛋白激酶在肾细胞癌中索拉非尼（Sorafenib）的治疗反应中的作用以及与该激酶抑制剂相关的细胞死亡机制，我们评估了几种丝裂原活化蛋白激酶在肾细胞癌衍生的细胞系。

　　材料和方法：

　　肾细胞癌衍生细胞系（ACHN 和 786-O 细胞）的实验模型通过 MTT 测定的活力、半胱天冬酶 3/7 活性诱导的细胞凋亡、LC3 脂化诱导的自噬以及 p62 降解和激酶进行评估使用磷酸化靶向抗体的活性。使用编码特定 shRNA 的慢病毒载体敲除 ATG5 和 ERK5

　　结果：

　　我们的数据丢弃了细胞外调节激酶 1/2 和 5 以及 p38 丝裂原活化蛋白激酶途径作为索拉非尼毒性作用的介质，但表明抑制作用是通过 PI3K/Akt 信号通路发挥的。此外，我们证明了 Akt 的抑制介导了与索拉非尼相关的细胞死亡而没有半胱天冬酶激活，这与自噬的诱导一致，如使用药理学和遗传方法所示。

　　结论：

　　本报告表明，索拉非尼（Sorafenib）通过以 Akt 依赖性方式诱导自噬发挥其毒性作用，而没有丝裂原活化蛋白激酶的暗示。因此，我们的数据放弃了 RAF-MEK-ERK1/2 信号通路抑制剂在 RCC 中的使用，并支持使用促自噬化合物，为肾细胞癌开辟了新的治疗机会。

　　从本报告中可以得出几个结论：

　　第一个观察是关于 ERK1/2 信号通路在 RCC 衍生细胞系对索拉非尼的反应中的作用。我们的数据表明，索拉非尼作为 Raf 抑制剂的活性与索拉非尼在 RCC 中的治疗效果无关。这一发现支持了临床数据，即根据其对 VEGF-R 和 PDG-R 的活性而不是其作为 Raf 抑制剂的能力，建议使用这种酪氨酸激酶抑制剂，这与之前的报告一致。

　　其次，关于 p38 MAPK，值得注意的是，基于索拉非尼对 p38 MAPK 激活的影响缺乏以及 SB203580 单独或与索拉非尼联合的影响，我们的数据不支持直接该信号通路在 RCC 衍生细胞系对索拉非尼治疗的反应中的意义。

　　第三个问题是与索拉非尼相关的细胞死亡机制。在我们的 RCC 实验模型中，细胞死亡是一个独立于半胱天冬酶的过程，这与之前在其他实验环境中的观察结果一致，例如黑色素瘤。有趣的是，在其他实验模型中，半胱天冬酶依赖性和非依赖性机制似乎共存，例如，在多发性骨髓瘤中。

　　最后，值得注意的是Akt抑制的作用。从使用 Akt 抑制剂 MK-2206 获得的数据可以清楚地推断出这种效果。这种 Akt 抑制剂以与索拉非尼类似的方式介导细胞死亡的事实，即使在抗性细胞如 786-O 系中，也为使用新的 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂治疗 RCC 提供了强有力的支持。此外，我们的数据支持最近的一项观察，表明 Akt1 干扰促进了 ACHN 细胞对索拉非尼的敏感性。

　　总之，我们提供的数据支持索拉非尼（Sorafenib）通过以不依赖 MAPK 的方式抑制 Akt 触发的自噬诱导，从而在 RCC 衍生细胞系中介导其毒性作用。我们提出的机制是否适用于其他类型的肿瘤以及对 RCC 治疗的推定影响需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：