T-DM1加来那替尼/奈拉替尼的安全性和有效性

　　人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌患者最终会对曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双抗体治疗产生耐药性，耐药机制尚未阐明。我们评估了 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 联合来那替尼（奈拉替尼）在接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后进展的患者中的安全性、耐受性和有效性。

　　患者和方法

　　在这项 3 + 3 剂量递增研究中，接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类药物治疗进展的转移性乳腺癌患者每 3 周接受 3.6 mg/kg 的 T-DM1 静脉注射，并在 120、160、口服 200 或 240 毫克/天。

　　结果

　　27 名患者接受了四种剂量水平的来那替尼治疗。第 1 周期的剂量限制性毒性为 6 名患者的 3 级腹泻和 1 名患者的 3 级恶心；没有患者出现 4 级腹泻，也没有 5 级毒性。其他 3 至 4 级毒性包括恶心 (11%)、脱水 (11%)、电解质异常 (19%)、血小板减少 (15%)、转氨酶水平升高 (7%) 和疲劳 (7%)。19 名可评估患者中有 12 名 (63%) 有客观反应。所有来那替尼剂量均出现反应。基线时的血浆游离 DNA 在27 名患者中有 10 名显示ERBB2(HER2) 扩增。具有无细胞 DNAERBB2 的患者发生深度和更持久的反应放大。两名完全应答者在基线组织中高表达总 HER2 和 p95HER2。

　　结论

　　我们报告了此组合的推荐 II 期剂量 T-DM1 3.6 mg/kg 和来那替尼（奈拉替尼） 160 mg/d。HER2 抗体的可能耐药机制可能是 HER2 受体的缺失和 p95HER2 的高表达。这些数据为正在进行的 II 期研究提供了基础，以更好地定义该方案的活性。

　　T-DM1 加来那替尼（奈拉替尼）结合了具有不同作用机制和毒性特征的药物。作为单一疗法，两种药物均已显示克服曲妥珠单抗耐药性。本研究的目的是确定该组合在先前接受曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗的患者中的安全性和初步疗效，并探索敏感性和耐药机制的潜在预测因素。

　　在这项研究中，T-DM1 加来那替尼（奈拉替尼）的 DLT 是腹泻，这与来那替尼作为单药或与其他药物联合使用时的报道相似。腹泻在第1周期中最为突出，并且可以通过初级止泻预防治疗来控制。尽管来那替尼 (160 mg/d) 的 RP2D 没有经历 DLT，但 10 名患者中有 7 名经历了早发性腹泻，包括持续时间不到 24 小时的 2 级 (n = 5) 和 3 级 (n = 2)。尽管来那替尼相关腹泻的机制尚不清楚，但初步调查表明存在炎症成分。一份报告表明，布地奈德是一种口服吸收不良的皮质类固醇，可将 3 级来那替尼相关腹泻从 50% 降低到 16%，并评估了添加胆汁盐结合剂考来替泊减轻腹泻的效果。

　　观察到的中位来那替尼谷浓度为 15 ng/mL (0.09 ng/mL/mg)，范围为 0.9 至 44 ng/mL，这略低于先前报告的每日 240 mg 给药（50 至 60 ng/mL ；0.2 纳克/毫升/毫克）。然而，暴露达到了 28 ng/mL 的临床前目标浓度，这代表了来那替尼抑制 BT474 细胞中配体非依赖性受体磷酸化的半数最大抑制浓度。如前所述，三个 CR 中的两个发生在接受最低剂量来那替尼的患者中；这些患者的低谷水平也最低。

　　总之，来那替尼（奈拉替尼）与全剂量 T-DM1 的 RP2D 确定为 160 mg/d。通过适当的预防，在第一个治疗周期内发生可控制的腹泻，此后逐渐减轻。在所有剂量水平上都看到了反应。根据历史数据，T-DM1 加来那替尼的组合似乎比单独使用任何一种药物更有效。此外，我们的结果突出了 cfDNA 在个性化癌症治疗选择和监测反应以及治疗压力下的基因组进化方面的潜在益处（例如，27 名患者中有 8 名在 cfDNA 中检测到磷脂酰肌醇 3-激酶途径异常） .ERBB2中特定 HER2 种类表达的改变- 扩增的癌症，包括 p95HER2，可能具有治疗意义，需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：