阿法替尼和达克替尼dacomitinib表明组合治疗可能是有用的

　　我们使用膀胱癌细胞系的一个子集探索了对两种第二代不可逆HER家族靶向TKI、阿法替尼和达克替尼的反应。尽管这两种药物的结构相似，并且它们来自类似的药物筛选，但对两种药物的反应明显不同。此外，对两种药物的反应细胞的表达谱几乎没有重叠，只有两个基因是共同的。　　

　　在两种细胞系中观察到对阿法替尼的敏感性，这两种细胞系都含有影响HER2或HER3细胞外结构域的突变。这些结果与最近使用阿法替尼进行的膀胱癌临床试验一致。然而，一种具有HER3突变的细胞系UC3对阿法替尼具有高度耐药性，这对选择仅具有肿瘤HER2或HER3突变的膀胱癌患者进行阿法替尼治疗提出了重要警告。UC3细胞系有几个不同寻常的特性。UC3含有K-ras突变，这在肌肉浸润性膀胱癌中并不常见。UC3已被证明具有间充质表型，并且之前已经证明对IMC-CC225抗体治疗（西妥昔单抗）和达克替尼都具有抗性。最后，耐药UC3细胞系中的HER3突变与敏感UC15细胞系中的HER3突变不同，这可能反映了突变的功能差异。这些因素或其他因素是否会导致阿法替尼耐药将是未来研究的主题。此外，阿法替尼临床试验还确定了两名缺乏HER3突变但肿瘤中存在HER2或EGFR扩增的反应性患者。我们的研究没有重复这一发现，因为EGFR扩增的UC5膀胱癌细胞和其他EGFR增益低的细胞系对阿法替尼没有反应。　　

　　敏感性dacomitinib没有明确链接到任何一个细胞因子。检测朝向更高EGFR蛋白表达的非统计学显著趋势，但一些非应答细胞也有较高的EGFR水平。UC3是具有较高EGFR水平这些抗性细胞系中的一个，但这种阻力可能是由于在KRAS突变它怀有。该UC1细胞系，尽管EGFR高，结果显示，只有到dacomitinib一个适度反应。此外，两个敏感的细胞系，5637和UC13的，有非常温和的表皮生长因子受体蛋白水平。虽然EGFR蛋白质可能有助于dacomitinib反应，其他进程显然是有影响的。在RNA-Seq的评价RAS家族信号通路的出现可以揭示更多的贡献者。RAS蛋白家族直接调节关键的细胞过程，其包括生长，迁移，衰老和细胞死亡。家庭RAS信令先前已经牵连在膀胱癌中的肿瘤。　　

　　一项研究报告说，其肌肉浸润性膀胱癌样品的39％在FGFR3，HER2，EGFR和HER3过改变在RAS通路，具有突变或扩增是最常见的。然而，dacomitinib抗性细胞系中的一个，RT4，已知的是具有FGFR3-TACC3基因融合的结果在组成型活性FGFR3。第二细胞系，SW780，这表明对dacomitinib温和性，具有不同的FGFR3融合。这些反应表明，在RAS通路的活性可能不是仅仅在FGFR3受体。进一步的研究还需要详细介绍这一途径的作用，以响应dacomitinib治疗。　　

　　响应所观察到的差，以阿法和dacomitinib表明组合治疗可能是有用的。然而，更富有成效的方法可能是靶向HER异二聚化，其是HER疗法的抗性的假定机制。HER家族成员将形成不仅与家族的其它成员，而且与其它受体，包括的cMET，PDGFR，和IGF1R。这种受体混杂为治疗靶向增加了另一层次的复杂性。瞄准几个这样的“流氓”二聚合作伙伴在治疗混合可能是一个有前途的方法。

　　新的报告表明，EGFR激活也可以通过PDL-1或PD-1[诱导免疫抑制]。由于最近的临床结果表明在膀胱癌患者的子集优异的响应于PDL-1或PD-1抑制剂，与HER家族靶向可能是另一种治疗策略顺序处理。　　

　　总之，我们的数据显示，具有相似结构的两种不可逆HER家族TKI药物在一组膀胱癌细胞系中具有明显不同的功效。虽然我们的阿法替尼结果与一项临床试验的结果一致，但我们的数据表明，仅根据HER家族成员的过度表达或突变选择阿法替尼治疗的患者可能无法保证治疗反应。我们的研究结果表明，患者几组可以从治疗中受益dacomitinib达克替尼，包括那些肿瘤HER2或HER3突变或EGFR的放大，再加上其他因素，可能包含在RAS途径一起。与联合治疗进一步的研究将有助于确定为未来治疗的最佳途径。详情请扫码咨询：