达拉非尼(dabrafenib)比达卡巴嗪治疗效果好

　　BREAK-3 中先前未治疗的BRAFV600E 突变阳性黑色素瘤患者的中位总生存期 (OS) 达拉非尼为 18.2 个月，达卡巴嗪为 15.6 个月。由于允许接受达卡巴嗪的患者在疾病进展时改用达拉非尼（dabrafenib），因此我们试图调整对 OS 的混杂影响。使用等级保持结构失效时间模型 (RPSFTM) 和迭代参数估计 (IPE) 算法。使用“治疗组”（假设治疗效果可以持续到死亡）和“治疗观察到”（假设治疗效果随着停药而消失）这两项分析来测试围绕治疗效果持久性的假设。

　　结果：接受达卡巴嗪的 63 名患者中共有 36 名（57%）改用达拉非尼。根据分析，调整后的 OS HR 范围为 0.50 到 0.55。RPSFTM 和 IPE“治疗组”和“治疗观察”分析的表现相似。

　　结论：

　　RPSFTM 和 IPE 分析得出 OS HR 的点估计值，表明与未调整的 OS HR 0.76 相比，治疗效果显着增加。由于与调整方法相关的假设，结果不确定，置信区间继续跨越 1.00；因此，调整后的估计没有提供治疗对生存有益的统计学显着证据。然而，很明显，标准的意向治疗分析会在治疗转换的情况下混淆——依赖未经调整的分析可能会导致不适当的实践。调整分析提供了有关估计治疗效果的有用附加信息，以便为决策提供信息。

　　实践意义：

　　治疗转换在肿瘤学试验中很常见，这对解释新疗法的临床有效性和成本效益的意义很重要。如果转换治疗的患者受益于实验治疗并进行了标准的意向治疗分析，则可能会低估与新治疗相关的总体生存优势。本研究应用既定的统计方法来调整在比较达拉非尼和达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的试验中的治疗转换。结果表明，这导致对与达拉非尼相关的总体生存治疗效果的估计大大增加。

　　在突变BRAF中，RAS-RAF-MEK-ERK途径的组成其介导对生长信号的细胞应答，在治疗晚期黑色素瘤约50％中发现。近年来，已经出现了抑制突变 BRAF 蛋白酶活性的新疗法。

　　达拉非尼（dabrafenib）是一种选择性 BRAF 抑制剂，于 2013 年在美国和欧盟获得批准，这是一项在先前未经治疗的BRAFV600E 突变阳性 III/期患者中比较达拉非尼和达卡巴嗪的 III 期、随机、开放标签研究。在以 2012 年 6 月的数据截止日期进行的初步中期分析中，证实达拉非尼与达卡巴嗪相比，研究者评估的中位无进展生存期 (PFS) 显着改善（6.9 个月与 2.7 个月；风险比 [HR]，0.37 ; 95% 置信区间 [CI], 0.23–0.57;p< .0001])。与接受达卡巴嗪的患者相比，接受达拉非尼的患者也观察到总生存期 (OS) 的改善，这是次要终点（HR，0.75；95% CI，0.44–1.29）。在以 2012 年 12 月的数据截止日期进行的后续分析中，再次观察到接受达拉非尼的患者的 OS 改善与达卡巴嗪相比（中位数，18.2 个月与 15.6 个月；HR，0.76；95% CI，0.48–1.21）。

　　结果表明与达拉非尼（dabrafenib）更大的治疗效果时，分析是调整为混杂效应由于患者BREAK-3试验中从达卡巴嗪切换到dabrafenib。用于估计这种效果RPSFTM和IPE的方法导致的点估计为介于0.50〜0.55，较治疗效果大幅提高0.76未经调整的HR OS相比，OS HR。微信扫描下方二维码了解更多：