测试ponatinib帕纳替尼作为CML的一线疗

　　Ponatinib最初在60名CML患者的I期临床试验中进行了测试，其中大多数患者曾接受过至少两种先前的TKI治疗。在43名处于慢性期的患者中，98%的患者达到了CHR，72%的患者达到了MCyR。12名T315I突变患者全部达到CHR，92%达到MCyR。随后是II期PACE试验，其中449名经过大量预处理的CML患者，包括267名不耐受（16%）或对二线TKI耐药（84%）的慢性期患者，接受了一定剂量的普纳替尼每天45毫克。　　

　　T315I突变存在于24%的慢性期CML患者中。46%的患者达到了CCyR、56%的MCyR和31%的MMR。在具有T315I突变的患者中，72%发生MCyR，70%发生CCyR，58%发生MMR。重要的是，药物开始后2.8-5.5个月，反应发生得很快。3年随访时，OS为78%，无进展生存(PFS)为60%，45%的患者仍在接受治疗。停药的原因包括进展(13%)和不耐受(12%)等。　　

　　重要的是，尽管由于新出现的血管副作用而减少了剂量，但反应仍然持久，MCyR为75%，CCyR为72%，MMR为61%。17Lipton等人在2015年发表了一项荟萃分析，比较了ponatinib与第二代TKI对CML耐药或不耐受至少一种先前第二代TKI的患者的疗效。普纳替尼的CCyR估计概率为60%，而第二代TKI为22%–26%（95%CI52%–68%），而安全性未经测试。　　

　　III期EPIC试验测试了ponatinib作为CML的一线疗法。该研究包括307名新诊断的慢性期CML患者，他们被随机分配到每天45毫克的普纳替尼或每天400毫克的伊马替尼。然而，由于ponatinib组报告的血管事件频率高，该研究提前终止，不允许在12个月时评估MMR的主要终点，因为只有23名患者达到了该时间点。具体而言，观察到致命性心肌梗死(6%–9%)、脑血管事件(3%–6%)、外周血管疾病(4%–6%)和静脉血栓栓塞(3%–5%)。5例死亡归因于普纳替尼导致的血管事件。研究人员得出结论，对普纳替尼的反应是早期的，中位随访5个月后，普纳替尼组94%的患者和伊马替尼组68%的患者达到了MMR。此外，普纳替尼组31%的患者和伊马替尼组3%的患者在3个月时达到了MMR。　　

　　大约在同一时间，一项II期单臂试验招募了51名新诊断的慢性期CML患者。尽管ponatinib的初始剂量为每天45毫克，但随后由于副作用而减少，最终中位剂量为每天30毫克。与EPIC试验类似，由于血管副作用，该试验不得不提前终止；然而，中位随访时间为22.7个月，明显长于EPIC试验。在3个月时，90%的患者达到CCyR，50%达到MMR。中位随访22.7个月后，94%的患者达到CCyR，55%的患者达到完全分子反应(CMR)。在研究期间没有死亡，并且没有患者进展到急变期。　　

　　目前正在进行其他试验，例如1/2期NCT01667133试验，该试验正在研究ponatinib帕纳替尼在日本二线TKI失败的Ph+ALL和CML患者中的使用。已经报道了一些结果，显示慢性期CML患者在12个月时的MCyR为65%，而晚期疾病患者在6个月时的主要血液学反应为61%。详情请扫码咨询：