奥西替尼(osimertinib)的皮肤毒性

　　使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗时，皮肤病学不良事件 (dAE) 很常见。第一代和第二代药物（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）经常与痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症和甲沟炎有关；这些 dAE 的发生率和特征已经得到很好的描述。然而，有证据表明 dAE 谱与第三代 EGFR-TKI 不同。在这里，我们描述了第三代EGFR-TKI的相关泽斯我们与奥西替尼（osimertinib，奥希替尼）的临床经验，为转移的治疗批准由美国食品和药物管理局第三代EGFR-TKI，EGFRT790M 突变阳性非小细胞肺癌患者的疾病在 EGFR-TKI 治疗期间或之后进展。还提供了来自我们两个机构的患者的病例摘要，这些患者接受了奥希替尼并被转诊至皮肤科医生进行 dAE。总体而言，有证据表明，与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼与较轻且发生频率较低的 dAE 相关，因此需要采用不同的方法。最后，我们概述了奥希替尼（osimertinib）的 dAE 管理方法，这些方法通常与第一代和第二代 EGFR-TKI 一起使用。

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性、转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗范式在初始酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 后进展，随着研究性第三代 EGFR-TKI 和批准奥西替尼，一种口服的、中枢神经系统活性的第三代 EGFR-TKI；该药物是EGFRT790M 突变阳性晚期 NSCLC患者的有效治疗方法。

　　第一代和第二代 EGFR-TKI 具有安全性和耐受性特征，这些特征得到充分表征并与基于机制的皮肤学毒性相关，例如痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症和甲沟炎。第三代 EGFR-TKI 的皮肤病学不良事件 (dAE) 特征似乎比第一代和第二代药物的要轻。与野生型 EGFR 相比，奥西替尼专门开发用于对抗 EGFR-TKI 致敏和 T790M 耐药突变，有可能降低野生型 EGFR 相关毒性，这些毒性对皮肤、头发、指甲和肠道等正常组织产生不利影响。

　　虽然它们很少是严重的或危及生命的，但皮肤毒性可能会导致患者的身体和情绪发病。因此，必须对这些毒性进行适当管理 。

　　美国国家综合癌症网络建议在第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗期间疾病进展的患者进行分子检测以确定耐药机制。在大约 60% 的病例中，EGFR(T790M)外显子 20 的第二个突变导致对第一代和第二代 EGFR-TKIs 耐药的肿瘤。虽然有许多第三代药物正在开发中（奥穆替尼 [BI1482694/HM61713]、EGF816、PF-06747775），但目前唯一被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有转移性EGFRT790M 突变阳性 NSCLC，其疾病在 EGFR-TKI 治疗期间或之后进展，使用奥西替尼。

　　奥西替尼对EGFRT790M突变患者有效。在 AURA II 期扩展研究中接受奥西替尼治疗的 198 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者中，客观缓解率为 62%（95% CI，54%–68%），中位缓解持续时间（DoR）为 15.2个月（95% CI，11.3 个月至不可计算），中位无进展生存期 (PFS) 为 12.3 个月（95% CI，9.5-13.8 个月）。在比较奥希替尼与标准化疗的随机 III 期 AURA3 试验中，279 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者接受了奥希替尼治疗，中位 DoR 为 9.7 个月（95% CI，8.3-11.6 个月）。对于接受奥希替尼和化疗的患者，通过盲法独立中央审查的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 4.2 个月（风险比 [HR] 0.28；95% CI，0.20–0.38；p < .001）。

　　AURA3 中报告的与奥希替尼治疗相关的最常见 dAE 包括皮疹 (34%)、皮肤干燥 (23%) 和甲沟炎 (22%)；≥ 3 级皮疹很少见 (1%)，并且没有报告 ≥ 3 级皮肤干燥。13% 的患者没有发生≥3 级事件发生瘙痒。II 期临床试验记录了相似的比率；在奥希替尼的三项研究中，皮疹的发生率为 34% 至 41%，据报道，不超过 1% 的患者出现≥3 级皮疹。在接受奥西替尼治疗的患者中，瘙痒的发生率为 13%，指甲毒性（包括甲沟炎）为 22%–31%]。总的来说，这些数字低于第一代和第二代 EGFR-TKI 报告的数字。迄今为止唯一的头对头研究是 FLAURA，它在 556 名EGFR突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC的初治患者中直接比较了奥希替尼与标准治疗（第一代 TKI 吉非替尼或厄洛替尼）。在 FLAURA 中，奥希替尼的中位 DoR 为 17.2 个月（95% CI，13.8-22.0 个月），而标准护理为 8.5 个月（95% CI，7.3-9.8 个月）。接受奥希替尼和标准治疗的患者的中位研究者评估 PFS（主要终点）分别为 18.9 个月和 10.2 个月（疾病进展或死亡的 HR，0.46；95% CI，0.37-0.57；p < .001）。FLAURA 中 dAE 的发生率在两个治疗组中大致相似，但皮疹和痤疮除外，在标准治疗组（78%；≥3 级，7%）发生率高于奥希替尼组（ 58%；等级 ≥3, 1%)。

　　奥西替尼（osimertinib）有两种活性代谢物，AZ7550 和 AZ5104，它们在血浆中以原浓度的 10% 左右循环，并且具有与奥西替尼相似的抑制特性。AZ7550 的效力与奥西替尼相似，而 AZ5104 对外显子 19 缺失、T790M 突变体和野生型 EGFR 的效力高于奥西替尼，这可能部分解释了其 dAE。微信扫描下方二维码了解更多：