哪些分子可用于解读奥希替尼(osimertinib)耐药性

　　哪些分子和临床生物标志物可用于更好地了解甲磺酸奥希替尼（osimertinib）耐药性并制定治疗策略？

　　在接受评估的 143 名患者中，41 名（28 名 [68%] 女性）在对奥希替尼获得性耐药后进行了肿瘤下一代测序。在耐药时保持 T790M 的 13 名患者 (32%)中，9 名患者 (22%) 观察到EGFRC797S。在 28 名 T790M 缺失个体 (68%) 中，检测到一系列竞争性耐药机制，包括获得性KRAS突变和可靶向基因融合等新机制。有 T790M 丢失的患者停止治疗的时间更短（6.1 个月 vs 15.2 个月），表明出现了预先存在的抗性克隆；这一发现在 110 名对奥希替尼耐药后进行血浆游离 DNA 基因分型的患者的验证队列中得到证实。在突变EGFR的连续血浆水平研究中治疗 1 至 3 周后，T790M 在耐药时的缺失与EGFR驱动突变水平的较小下降相关（下降100% 对 83%；P = .01）。

　　结论：

　　由 T790M 突变缺失介导的对奥希替尼（osimertinib）的获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关。这些数据提供了晚期 NSCLC 耐药异质性的临床证据，并且需要能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药的策略的临床试验策略。

　　甲磺酸奥希替尼是第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向突变表皮生长因子受体 (EGFR)，现已在全球上市，用于治疗获得性后携带EGFR(NCBI 1956) T790M 耐药突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。对既往 EGFR TKI 治疗的耐药性。在这种情况下接受治疗的患者具有高反应率和大约 10 个月的中位无进展生存期 (PFS)。奥希替尼（osimertinib）的临床活性和有利的毒性特征使得该药物被广泛研究作为控制和预防EGFR突变 NSCLC耐药性的策略。

　　奥希替尼已成为第一个获得监管批准用于治疗具有特定耐药机制的实体瘤的靶向疗法。尽管预计奥希替尼将进入治疗EGFR突变 NSCLC的一线设置，检测和靶向特定耐药机制的挑战与一系列可靶向基因型相关，其中正在积极研究耐药治疗。

　　我们的数据提供了异质性对奥希替尼治疗结果影响的临床证据，并表明可能存在两种类型的 T790M 阳性耐药性。在一些患者中，T790M 突变代表了主要的耐药机制，这些患者对治疗会有更持久的反应。在具有异质耐药机制的患者中，T790M 突变亚克隆与具有不同耐药机制的亚克隆共存；仅针对 T790M 可能会带来短暂的好处。目前尚不清楚如何确定是否存在显性或次要 T790M 阳性人群。一些先前的研究发现，相对 T790M AF 的量化与对第三代 EGFR TKI 的反应程度相关，在我们的分析中，我们研究了血浆中相对 T790M AF 的这种计算是否可以表明 T790M 可能随后丢失，我们的数据没有显示出明确的预测能力。

　　我们的数据表明EGFRT790M 是一个关键的生物标志物，不仅用于指示奥希替尼（osimertinib）敏感性的可能性，而且还用于了解奥希替尼耐药的生物学。奥希替尼失败后重新检测 T790M 是指导患者采取适当的后续治疗策略和相关临床试验的重要步骤。我们的数据表明，某些患者的耐药性具有遗传异质性，从而削弱了靶向治疗的有效性。在制定治疗对较新的一线靶向疗法（例如，奥希替尼、艾乐替尼）的耐药性的策略时，必须考虑这些发现以其独特的抵抗机制。如果我们希望获得更持久的结果，可能需要早期干预，例如联合靶向治疗，以防止产生耐药性。

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