卡马替尼(INC280)在MET失调的肝细胞癌中的临床活性

　　这项 II 期研究的目的是确定 MET 酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼 (INC280) 在 MET 失调的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中的临床活性，并评估生物标志物与反应的安全性、药代动力学和相关性。

　　方法：

　　这项 II 期、开放标签、单臂研究在剂量确定阶段评估了每日两次 (BID) 口服卡马替尼，利用贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 进行了过量控制标准、安全性、药代动力学和药效学的升级确定推荐的扩展剂量 (RDE) 的信息，以评估 MET 失调的 HCC 患者的疗效。

　　结果：

　　共有38名患者接受治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼 300 mg BID 胶囊（n = 8），在扩展中，患者 根据 BLRM接受 600 mg BID 胶囊（n = 28）或 400 mg BID 片剂（n= 2）及其他相关临床资料。在治疗的前 28 天未观察到预定义的合格不良事件 (AE)，RDE 为 600 mg BID 胶囊（等效于 400 mg BID 片剂的药代动力学）。常见的因果 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%) 和腹泻 (34%)。在扩展阶段，在 10 名 MET 高 HCC 患者的亚组中，总体缓解率为 30%，其中包括 1 例持久完全缓解（>600 天）和 2 例部分缓解 [1 例持久（>600 天）]。

　　结论：

　　RDE 的单药卡马替尼 (INC280) 可耐受，安全性可控。在一部分 MET 失调（MET 高）HCC 患者中观察到了抗肿瘤活性。

　　据世界卫生组织称，肝细胞癌 (HCC) 是当今世界第五大常见恶性肿瘤，也是导致肿瘤相关死亡的第二大原因。

　　卡马替尼 (INC280) 在生化和细胞分析中是一种高效且选择性的 MET 抑制剂，并在耐受良好的剂量下导致动物中 MET 依赖性肿瘤模型的消退。此外，MET扩增的实验性 HCC 肿瘤已被证明对卡马替尼高度敏感。在晚期实体瘤患者中进行的 I 期临床研究中，确定了推荐的 II 期剂量 (RP2D) 600 mg 每天两次（BID；胶囊）和 400 mg BID（片剂），并且卡马替尼被证明具有可容忍的安全状况。在 MET 失调的非小细胞肺癌患者中报告了初步抗肿瘤功效，特别是具有高水平 MET 扩增、MET 外显子 14 缺失突变或两者兼有的患者。

　　目前，不可切除的晚期 HCC 患者的标准治疗一线全身治疗是多受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼的批准基于两项国际 III 期研究。在一项针对白种人患者的研究中，索拉非尼改善了中位总生存期 [安慰剂组为10.7 个月与7.9 个月（索拉非尼组的风险比 (HR) 为 0.69）]，总体疾病控制率为 43%与安慰剂组为32%安慰剂的反应率为 2%与1%，中位进展时间 (TTP) 为 5.5 个月，而安慰剂为2.8 个月。在一项平行的亚太地区 III 期研究中，报告了类似的结果，索拉非尼的中位总生存期提高了 6.5 个月，而安慰剂组为4.2 个月（索拉非尼组的 HR 0.68）。多受体酪氨酸激酶抑制剂（血管内皮生长因子受体和其他受体）瑞戈非尼已获得 FDA 批准用于治疗索拉非尼治疗期间或之后进展的患者，这是基于一项 III 期研究，该研究表明总生存期有所改善（10.6 个月与7.8 个月），总体反应率为 11%，而安慰剂组为4%。随后，程序性死亡-1 (PD-1) 抑制剂纳武单抗在索拉非尼治疗进展后获得 FDA 加速批准，作为二线治疗，索拉非尼治疗患者的总体缓解率为 14%，所有患者的总体缓解率为 20%。 CheckMate 040 研究，大多数晚期 HCC 患者都经历了持久的反应。索拉非尼仍然是唯一获批的晚期 HCC 一线治疗药物，并且迫切需要开发替代治疗方案。

　　大多数研究中患者人群的异质性，加上缺乏根据分子特征选择患者，导致积极寻找其他可靶向的致癌驱动途径。根据现有数据表明 MET 通路与 HCC 的肿瘤发生有关，以及该疾病患者的不良预后，此处描述的研究旨在评估 MET 抑制剂卡马替尼在患有肿瘤的晚期 HCC 患者中的安全性和有效性满足高度失调的 MET 信号传导的特定标准。在这项研究中，在有限数量的接受卡马替尼治疗的晚期 HCC 和 MET 高度失调状态患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 MET 高状态剂量扩展组的患者中有 1 次完全缓解和 2 次部分缓解（总体缓解率为 30%）。在数据截止日期时，只有两名有反应的患者（包括完全反应）接受了超过 600 天的治疗，并且仍在接受治疗并确认有临床获益。

　　总体而言，口服单剂卡马替尼 (INC280)600 毫克 BID 胶囊和 400 毫克 BID 片剂在晚期 HCC 患者中是可以耐受的，安全性可控。没有发现新的安全性发现，常见的药物相关 AE 通常是轻度恶心、呕吐和疲劳，药物相关的 3 级或 4 级 AE 并不常见。微信扫描下方二维码了解更多：